Der Zinkfingertranskriptionsfaktor Egr-1 : Signaltransduktion, Zielgene und Funktion

Abstract

Egr-1 ist ein Zinkfingertranskriptionsfaktor, der durch Veränderung der Genexpression extrazelluläre Signale mit einer Langzeitantwort verbindet. In gonadotropen Hypophysenzellen erfolgte die Expression von Egr-1 nach Stimulation des "Gonadotropin Releasing Hormone"-Rezeptors mit dem GnRH Analogon Buserelin oder aber nach Stimulation des muskarinischen Acetylcholinrezeptors mit dem Acetylcholinrezeptor-Agonisten Carbachol. In beta-Zellen des Pankreas wurde die Biosynthese von Egr-1 über Aktivierung der L-Typ Ca2+-Kanäle durch Stimulation der Zellen mit Glukose, KCl, Tolbutamid oder dem Steroidhormon Pregnenolonsulfat induziert. Eine Analyse der Signalwege zeigte, dass eine erhöhte intrazelluläre Ca2+-Konzentration, Aktivierung der Proteinkinase C und des "Extracellular-Signal-Regulated-Protein-Kinase"-Signalwegs notwendig ist, um die Biosynthese von Egr-1 zu induzieren. Im Nukleus verbindet der ternäre Komplexfaktor Elk-1 den ERK-Signalweg mit der "Serum Response Element"-vermittelten Egr-1 Transkription. Abhängig vom Stimulus können auch die Transkriptionsfaktoren CREB und ATF2 zur Aktivierung der Egr-1 Expression beitragen. Die Untersuchung der Egr-1 Zielgene ergab eine zelltypspezifische Regulation der Gene die für bFGF, TNFalpha, TGFbeta, PTEN, PDX-1, Synapsin I, Chromogranin B und ATF3 kodieren. Die Analyse von Egr-1-defizienten Astrozyten zeigte, dass der Verlust von Egr-1 in der EGF-stimulierten Proliferation von Astrozyten durch die Egr-Proteine Egr-2 und Egr-3 kompensiert wird.

The Egr-1 gene encodes for a zinc finger transcription factor that couples extracellular signals to long term responses by altering gene expression. Stimulation of Gonadotropin-releasing hormone receptors with the GnRH analogue buserelin or stimulation of muscarinic M3 acetylcholine receptors with the receptor agonist carbachol enhances expression of Egr-1 in a pituitary gonadotroph cell line. Egr-1 expression is additionally induced via L-type Ca2+-channels by treatment of pancreatic beta-cells with glucose, KCl, tolbutamide, or the steroidhormone Pregnenolone sulfate. Signaling pathways leading to Egr-1 gene expression involve elevated cytosolic Ca2+ levels, protein kinase C, and activation of the extracellular signal regulated protein kinase. In the nucleus, the ternary complex factor Elk-1 couples ERK-activation to serum response element-mediated transcription of the Egr-1 gene. Depending on the stimuli, other transcription factors like CREB or ATF2 participate in the activation of Egr-1 gene expression. The genes encoding bFGF, TNFalpha, TGFbeta, PTEN, PDX-1, Synapsin I, Chromogranin B und ATF3 were identified as celltype-specific bona fide target genes of Egr-1. The analysis of Egr-1-deficient astrocytes revealed that the loss of Egr-1 in the EGF-induced proliferation of astrocytes is compensated by the Egr-proteins Egr-2 and Egr-3.