Bioinformatical approaches to ranking of anti-HIV combination therapies and planning of treatment schedules

Abstract

The human immunodeficiency virus (HIV) pandemic is one of the most serious health challenges humanity is facing today. Combination therapy comprising multiple antiretroviral drugs resulted in a dramatic decline in HIV-related mortality in the developed countries. However, the emergence of drug resistant HIV variants during treatment remains a problem for permanent treatment success and seriously hampers the composition of new active regimens. In this thesis we use statistical learning for developing novel methods that rank combination therapies according to their chance of achieving treatment success. These depend on information regarding the treatment composition, the viral genotype, features of viral evolution, and the patient's therapy history. Moreover, we investigate different definitions of response to antiretroviral therapy and their impact on prediction performance of our method. We address the problem of extending purely data-driven approaches to support novel drugs with little available data. In addition, we explore the prospect of prediction systems that are centered on the patient's treatment history instead of the viral genotype. We present a framework for rapidly simulating resistance development during combination therapy that will eventually allow application of combination therapies in the best order. Finally, we analyze surface proteins of HIV regarding their susceptibility to neutralizing antibodies with the aim of supporting HIV vaccine development.

Die Humane Immundefizienz-Virus (HIV) Pandemie ist eine der schwerwiegendsten gesundheitlichen Herausforderungen weltweit. Kombinationstherapien bestehend aus mehreren Medikamenten führten in entwickelten Ländern zu einem drastischen Rückgang der HIV-bedingten Sterblichkeit. Die Entstehung von Arzneimittel-resistenten Varianten während der Behandlung stellt allerdings ein Problem für den anhaltenden Behandlungserfolg dar und erschwert die Zusammenstellung von neuen aktiven Kombinationen. In dieser Arbeit verwenden wir statistisches Lernen zur Entwicklung neuer Methoden, welche Kombinationstherapien bezüglich ihres erwarteten Behandlungserfolgs sortieren. Dabei nutzen wir Informationen über die Medikamente, das virale Erbgut, die Virus Evolution und die Therapiegeschichte des Patienten. Außerdem untersuchen wir unterschiedliche Definitionen für Therapieerfolg und ihre Auswirkungen auf die Güte unserer Modelle. Wir gehen das Problem der Erweiterung von daten-getriebenen Modellen bezüglich neuer Wirkstoffen an, und untersuchen weiterhin die Therapiegeschichte des Patienten als Ersatz für das virale Genom bei der Vorhersage. Wir stellen das Rahmenwerk für die schnelle Simulation von Resistenzentwicklung vor, welches schließlich erlaubt, die bestmögliche Reihenfolge von Kombinationstherapien zu suchen. Schließlich analysieren wir das HIV Oberflächenprotein im Hinblick auf seine Anfälligkeit für neutralisierende Antikörper mit dem Ziel die Impfstoff Entwicklung zu unterstützen.