Molecular modeling of the transmembrane domain of envelope glycoproteins from flaviviridae viruses

Abstract

The putative transmembrane (TM) domains of the envelope glycoproteins from the family Flaviviridae consist of a highly polar segment in between two hydrophobic stretches. This type of sequence pattern does not yet exist in the database of high resolution structures of membrane proteins. Mutagenesis studies have shown that the TM domains act as membrane and signal anchors, and are responsible for heterodimerization. In hepatitis C virus (HCV), the TM domains of the envelope glycoproteins E1 and E2 were hypothesized to heterodimerize via an ion pair of Lys-Asp. Our MD simulations showed that the E1-E2 heterodimer formed by the charged residues located in the core of the lipid bilayer stabilized the helical conformation of E2. We compared the effect of other types of ion pair interactions using engineered peptides and obtained similar results. We found that an Asp amino acid had the strongest kink-inducing effect on the helix when it was located in the middle of a single-pass TM helix. The extended analyses on dengue, Japanese encephalitis, West Nile and bovine viral diarrhea viruses again showed that their putative TM domains behave similarly. All the TM domains of the E1/prM tended to tilt and remain helical in membrane bilayer. In contrast, the TM domains of the E2/E that contain a central Asp residue were severely kinked. Altogether, these TM domains illustrated a similar structural behavior in the lipid bilayer milieu.

Die mutmaßlichen Transmembran (TM)-Domänen der Hüllglykoproteine der Familie Flaviviridae bestehen aus einem hochpolaren Segment zwischen zwei hydrophilen Abschnitten. Diess Sequenzmuster sind noch nicht in der Datenbank hochaufgelöster Strukturen von Membranproteinen enthalten. Gemäß Mutagenesestudien agieren die TM-Domänen als Membran- und Signalanker und sind für die Heterodimerisierung verantwortlich. Im Hepatitis C-Virus (HCV) heterodimerisieren die TM-Domänen der Hüllglykoproteine E1 und E2 möglicherweise über ein Ionenpaar zwischen Lys-Asp. Unsere MD-Simulationen zeigten, dass das E1-E2-Dimer, das durch die geladenen Residuen im Kern der Lipiddoppelschicht gebildet wird, die helikale Konformation von E2 stabilisiert. Der Effekt anderer Ionenpaarinteraktionen in künstlichen Peptiden führte zu ähnlichen Ergebnissen. Asp in der Mitte einer TM-Helix verursachte den stärksten Krümmungseffekt. Weitere Analysen mit anderen Flaviviridae (Dengue, Japanese encephalitis, West Nile und bovine viral diarrhea virus) zeigten ebenfalls ein ähnliches Verhalten ihrer mutmaßlichen TM-Domänen. Alle TM-Domänen von E1/prM tendierten zur Krümmung und blieben in der Membrandoppelschicht helikal. Hingegen waren die TM-Domänen von E2/E, die ein zentrales Asp enthalten, stark gekrümmt. Insgesamt zeigten diese mutmaßlichen TM-Domänen ein ähnliches strukturelles Verhalten in der Membran.