The insulin-like growth factor 2 (IGF2) mRNA binding protein p62/IGF2BP2-2 amplifies steatosis, inflammation, and fibrosis in murine non-alcoholic steatohepatitis (NASH)

Abstract

The insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein p62/IGF2BP2-2 is overexpressed in human cirrhotic nodules and in up to two thirds of hepatocellular carcinoma (HCC) tissue. Liver-specific overexpression of p62 induces steatosis. Aim of this study was to investigate the pathophysiological role of p62 in non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and NASH-induced liver fibrosis. MCD-induced steatosis was more pronounced in transgenic compared to wild-type animals and characterized by elevated levels of monounsaturated fatty acids and free cholesterol. p62 induced the expression of lipogenic regulators, most likely via elevated iron deposition. Despite no effect of p62 overexpression on transaminase levels, transgenic mice exhibited an aggravated inflammatory response as indicated by elevated leukocyte recruitment and lipid peroxidation. Also the activation of NFKB and the gene expression of its inflammatory downstream target cytokines were increased in hepatocytes of transgenic animals. We also observed an elevated activation of the inflammasome. Fibrosis development was accelerated with increased procollagen 1 mRNA expression and confirmed by histological analyses. A TGF-beta-independent upregulation of collagen 1 is suggested due to upregulated Ctgf mRNA and serum IL-13. Most notably, a pronounced ductular reaction was observed in transgenic animals. In summary, our data provide evidence that p62 acts as an active promotor in the progression of NASH and fibrosis.

Die Expression des IGF2 mRNA bindenden Proteins p62/IGF2BP2-2 ist in menschlichen Leberzirrhosen und -tumoren erhöht. Die Überexpression von p62 in Mäuselebern induziert eine Steatose. Ziel dieser Studie war es, die pathophysiologische Rolle von p62 in der nicht-alkoholischen Steatohepatitis und der dadurch induzierten Fibrose zu untersuchen. In p62 transgenen Tieren war die durch eine MCD-Diät induzierte Fettleber stärker ausgeprägt als im Wildtyp und durch erhöhte Spiegel einfach ungesättigter Fettsäuren und freiem Cholesterin gekennzeichnet. p62 induzierte die Genexpression lipogener Regulatoren, die im Zusammenhang mit einer erhöhten Eisen-Akkumulation steht. Obwohl keine erhöhten Leberwerte in den Transgenen gemessen wurden, zeigten diese eine verstärkte Entzündungsreaktion. Dies wurde durch eine gesteigerte Lipidperoxidation sowie eine lobuläre Entzündung bestätigt. Zudem wurde eine Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFKB, die verstärkte Expression seiner Targetgene sowie eine Aktivierung des Inflammasoms beobachtet. Histologische Untersuchungen belegten die beschleunigte Entwicklung einer Fibrose. Hier ist aufgrund erhöhter Ctgf mRNA und IL-13 Spiegel von einer TGF-beta-unabhängigen Erhöhung der Kollagen-Produktion auszugehen. Besonders festzuhalten ist eine verstärkte duktuläre Reaktion in den p62 transgenen Tieren. Zusammenfassend zeigen diese Daten, dass p62 als aktiver Promotor in der Progression der Fettleberentzündung und der dadurch induzierten Fibrose agiert.