Pharmacokinetic studies on the (synthetic) cannabinoids JWH-210, RCS-4, and Δ9-tetrahydrocannabinol in pigs

Abstract

Synthetic cannabinoids (SCs) are gaining increasing importance in clinical and forensic toxicology. Neither preclinical safety data nor data obtained from controlled human studies are available. Thus, alternative models for assessment of pharmacokinetic (PK) data have to be established for improved interpretation of authentic clinical and forensic cases. In the presented studies, the PK of the two SCs JWH-210 and RCS-4 has been elucidated after intravenous administration to pigs. In addition, the PK of tetrahydrocannabinol (THC) has been assessed to examine the comparability of porcine and human PK. The major urinary metabolic SC pathways were aromatic and aliphatic hydroxylation, as well as O-demethylation (RCS-4) followed by glucuronidation or sulfation (RCS-4). Regarding THC, THC glucuronidation, hydroxylation and carboxylation followed by glucuronidation were the known major metabolic steps. With few exceptions, the results of this pig study were in good agreement with those obtained from human hepatocytes and/or human cases. A population PK modeling approach revealed that a three-compartment model described best the concentration-time profiles. In addition, the pig PK model has proven to be suitable for prediction of human THC exposure. The investigation of distribution patterns of the drugs revealed that particularly the analysis of lungs, kidneys, brain, adipose and muscle tissue, and bile is recommended in postmortem toxicology.

Synthetische Cannabinoide (SC) gewinnen zunehmende Bedeutung in der klinischen und forensischen Toxikologie. Weder präklinische Sicherheitsdaten, noch Daten aus kontrollierten Humanstudien sind verfügbar. Die Etablierung alternativer Modelle zur Auswertung von Pharmakokinetik (PK)-Daten ist notwendig, um eine verbesserte Interpretation authentischer Daten zu gewährleisten. In den vorgestellten Studien wurde die PK der beiden SC JWH-210 und RCS-4 nach intravenöser Gabe in Schweinen aufgeklärt und ebenfalls Tetrahydrocannabinol (THC) bestimmt, um die Vergleichbarkeit der PK in Schwein und Mensch zu überprüfen. Die Hauptmetabolismuswege der SC im Urin waren aromatische und aliphatische Hydroxylierung sowie O-Demethylierung (RCS-4), gefolgt von Glucuronidierung oder Sulfatierung (RCS-4). Hauptmetabolismusschritte von THC waren, wie bekannt, THC-Glucuronidierung, Hydroxylierung und Carboxylierung, gefolgt von Glucuronidierung. Mit wenigen Ausnahmen stimmen die Ergebnisse gut mit denen aus Studien mit humanen Hepatozyten oder aus Fallberichten überein. Ein populationskinetischer Modellierungsansatz ergab, dass ein Drei-Kompartiment-Modell die Konzentrations-Zeit Profile am besten beschreibt. Außerdem scheint das Schweinemodell geeignet zur Vorhersage humaner THC Exposition zu sein. Die Ermittlung der Verteilungsmuster der Drogen zeigte, dass insbesondere die Analyse von Lungen, Nieren, Gehirn, Fett- und Muskelgewebe und Galle in der Postmortem-Toxikologie empfehlenswert ist.