Dickenerkennung mit Cyclodextrinen und Synthese von Cyclodextrin-Rotaxanen aus Seitenkettenpolyrotaxanen

Abstract

Im Rahmen dieser Arbeit ist es erstmals gelungen, theoretisch und experimentell nachzuweisen, dass die Kavität von alpha-Cyclodextrin nicht konisch geformt ist, sondern eine Einschnürung in der Höhe der H-5 Atome aufweist.

Für die theoretische Betrachtung wurde der MolShape-Algorithmus entwickelt, der über die Elektronendichte an diskreten Punkten entlang einer vorgegebenen Raumachse die Querschnittsfläche einer Kavität oder auch eines Moleküls berechnet. Aus dieser Querschnittsfläche erhält man durch eine Kreisapproximation den sogenannten Äquivalenzdurchmesser. Wendet man den Algorithmus auf Kavitäten der nativen Cyclodextrine an, so nimmt der Äquivalenzdurchmesser stets ein Minimum an. Die Kavitäten sind also eingeschnürt und somit nicht konisch.

Die über den Algorithmus erhaltenen Größen sind primär von der verwendeten Eingabestruktur abhängig. Im Fall des alpha-Cyclodextrins beträgt der über eine Neutronenstruktur erhaltene Durchmesser der Kavitätsengstelle rund 4.6 Ångström. Äquivalenzdurchmesser aus Moleküldynamik-Rechnungen mit expliziten Wasser-Molekülen streuen um den gleichen Wert. Die MD-Simulationen haben gezeigt, dass die Einschnürung der Kavität nicht nur im Festkörper, sondern auch in Lösung vorhanden und beständig ist. Die minimalen Querschnittsflächen der Kavitäten haben sich des Weiteren als wichtiges Kriterium zur Beurteilung von Einschlussverbindungen erwiesen. So konnte die Stöchiometrie polymerer Cyclodextrin-Einschlussverbindungen, sowie die Kinetik des Auf- und Abfädelns von Cyclodextrin-Ringen auf Poly(bolaamphiphile) verstanden werden.

Für den experimentellen Nachweis der Engstelle wurde zunächst eine homologe Reihe von Gastmolekülen zunehmender Dicke synthetisiert, deren strukturelle Verwandtschaft über den MolShape-Algorithmus belegt werden konnte. Das Augenmerk der Synthesen lag dabei vor allem auf der Darstellung wasserlöslicher Stilben-Derivate. Das stilbenoide Grundsystem wurde mittels McMurry-Reaktion in sehr guten Ausbeuten synthetisiert. Zur Synthese ausreichend wasserlöslicher Stilben-Derivate mit kationischen Benzylammonium-Gruppen wurde eine Kombination aus Wohl-Ziegler-Bromierung und anschließender Delépine-Reaktion durchgeführt.

Die mikrokalorimetrischen Daten haben nicht nur die Existenz der Engstelle bestätigt, sondern auch gezeigt, dass sie im Fall des alpha-Cyclodextrins das Komplexierungsverhalten des Wirts maßgeblich beeinflusst. Die Bindungskonstante für alpha-Cyclodextrin nimmt mit abnehmendem Durchmesser des Gastmoleküls stark zu. Dabei hat sich ebenfalls herausgestellt, dass nicht eine optimale Ausfüllung der Kavität zu stabileren Einschlusskomplexen führt. Vielmehr wirkt sich eine gewisse Restflexibilität des Gastmoleküls innerhalb der Kavität aufgrund des damit einhergehenden geringeren Entropieverlusts, günstig auf die Stabilitätskonstante aus.

Im zweiten Teil der Arbeit wurde die Synthese des ersten Cyclodextrinseitenkettenpolyrotaxans beschrieben, bei dessen Topographie die Ringe kovalent an das Polymerrückgrat gebunden sind. Zunächst wurden dazu die alpha-Cyclodextrin-Ringe über eine Ester-Gruppe an Poly(maleinsäureanhydrid-alt-methylvinylether) immobilisiert. Der Substitutionsgrad des Polymers an alpha-Cyclodextrin konnte NMR-spektroskopisch auf 72% bestimmt werden. Im nächsten Schritt wurde das als Achse dienende (E)-4,4'-Bis(aminomethyl)-stilben über eine reduktive Aminierung mit D-Maltose als Stoppereinheit mechanisch an die CD-Polymermatrix gebunden. Der Rotaxanierungsgrad des Polymers ließ sich photometrisch und mikrokalorimetrisch auf 71% bestimmen.

Zuletzt konnte gezeigt werden, dass sich die polymergebundenen Rotaxane mit Ammoniak vom Seitenkettenpolyrotaxan auch wieder abgespalten lassen. Auf diese Weise erhält man ein ansonsten synthetisch nur schwer zugängliches wasserlösliches alpha-Cyclodextrin-Rotaxan mit Kohlehydratstoppern. Durch den Einsatz großer Reagenzüberschüsse können auch Rotaxanierungsreaktionen, die wie hier in ansonsten nur schlechten Ausbeuten ablaufen, eingesetzt werden. Überschüssige Edukte und Verunreinigungen lassen sich leicht durch Ultrafiltration abtrennen. Die im Rahmen dieser Arbeit entwickelte Methodik eröffnet damit einen neuen Weg zur Darstellung von Rotaxanen mit funktionalisierten Stoppern, die wie im vorliegenden Fall sogar auf lediglich mäßig lösliche Achsenmoleküle angewendet werden kann.

In the course of this thesis, the existence of a constriction of the alpha-cyclodextrin cavity has been proven theoretically and experimentally. For the first time it could be shown that the cavity is not conically shaped, but constricted at the level of the H-5 atoms.

For the theoretical approach the MolShape algorithm has been developed. It computes the cross-sectional area of a cavity or a molecule at discrete points along a given spatial axis from the electron density. The so-called equivalent diameter is gained through a circular approximation of the cross-sectional area. If the algorithm is applied to the cavities of native cyclodextrins, the resulting equivalent diameter always assumes a minimum. Hence it follows that the cavities are constricted and not conically shaped.

Quantities obtained by the algorithm depend primarily on the applied input structure. In the case of alpha-cyclodextrin the diameter of the cavity constriction is about 4.6 Ångström for a neutron structure. Equivalent diameters from molecular dynamics calculations with explicit water molecules scatter around the same value. MD simulations have shown that the constriction is not only present in the solid state, but also in solution. In addition, the minimal cross-sectional areas of the cavities have proven as an important criterion for the evaluation of inclusion compounds. In this way, a better understanding of the stoichiometry of polymeric cyclodextrin inclusion compounds and the threading kinetics of cyclodextrins onto poly(bola-amphiphiles) could be achieved.

A homologous series of increasingly thicker guest molecules, whose structural relationship could be verified through the MolShape algorithm, has been synthesized for the experimental proof of the cavity constriction. The focus was mainly on the preparation of water-soluble stilbene derivatives. Stilbenoid structures were synthesized through the McMurry reaction in excellent yields. Sufficiently water-soluble stilbene derivates with cationic benzyl ammonium groups were prepared through a combination of Wohl-Ziegler bromination followed by a Delépine reaction.

In addition to prove the existence of the constriction, microcalorimetric data have also shown that this constriction decisively influences the complexation behavior of alpha-cyclodextrin. The binding constant for alpha-cyclodextrin increases dramatically with decreasing diameter of the guest molecule. Likewise, it has turned out, that the closest fit into the cavity does not yield to more stable complexes. Instead, rather loose fitting guests with remnant mobility in the cavity cause higher binding constants due to a decreased loss of entropy.

In the second part of this thesis the synthesis of the first cyclodextrin side-chain polyrotaxane has been described. In its topography, the ring entities are covalently bound to the polymeric backbone. First of all, the alpha-cyclodextrin rings have been grafted onto poly(maleinic anhydride-alt-methyl vinyl ether) via an ester bond. The degree of substitution has been determined to 72% by NMR spectroscopy. In the next step, the axis molecule (E)-4,4'-bis(amino methyl)-stilbene has been mechanically bound to the polymeric matrix through reductive amination with D-maltose as the stopper entity. The degree of rotaxanation has been photometrically and microcalorimetrically determined to 71%.

Finally, the polymeric-bound rotaxane could be cleaved off from the side-chain polyrotaxane by ammonia. In this way, the synthetically rather challenging isolation of a water-soluble alpha-cyclodextrin-rotaxane with carbohydrate stoppers could be achieved. Even rotaxanation reactions with only poor yields can be applied in this procedure, since a surplus of reagents can be used. Excessive reagents and impurities are easily eliminated by ultrafiltration. In the course of this thesis, an experimental method has been developed that gives rise to the preparation of rotaxanes with functionalized stoppers. This method can even be utilized with only moderately soluble axis molecules, since they are solubilized during the rotaxanation.