Totalsynthese von Lagunamid A und Chloromyxamid A

Abstract

This PhD-Work describes the total synthesis of the natural products Lagunamide A and Chloromyxamide A. The Lagunamides are potent cyclic depsipeptides, which were isolated from the cyano bacteria Lyngbya Majuscula in 2007. Lagunamide A consists of a pentapeptide, a α-hydroxy carboxylic acid and a polyketide part with four stereogenic centers. A novel synthesis for Lagunamide A with the construction of all stereogenic centers of the polyketide part by using iterative Matteson-homologations is described. This synthesis also serves as a proof of concept for the synthesis of related natural products like Odoamide or derivatives of these compounds. The Chloromyxamides were isolated at the Helmholtz-institute for pharmaceutical research Saarland from myxobacteria. Herein an efficient total synthesis of Chloromyxamide A is disclosed. The synthesis of the unusual N-terminal amino acid with three stereogenic centers represtens the primary focus of this synthesis. The synthetic compound was used to determine the absolute configuration of the natural product.

Diese Doktorarbeit behandelt die Totalsynthese der Naturstoffe Lagunamid A und Chloromyxamid A. Die Lagunamide sind potente cyclische Depsipeptide, die aus dem Cyanobakterium Lyngbya Majuscula im Jahr 2007 isoliert wurden. Lagunamid A besteht aus einem Pentapeptid, einer α-Hydroxycarbonsäure und einem Polyketidteil mit vier Stereozentren. Eine neuartige Synthese des Naturstoffs mit iterativen Matteson-Homologisierungen zum stereoselektiven Aufbau des Polyketidteils wird beschrieben. Ausgehend von einem chiralen Boronsäureester konnten alle vier Stereozentren des Polyketidteils erzeugt werden. Die Synthese von Lagunamid A über diese Route dient auch als konzeptioneller Beweis, um später verwandte Naturstoffe wie Odoamid oder Derivate dieser Verbindungen aufbauen zu können. Die Chloromyxamide wurden am Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland aus Myxobakterien isoliert. Im Rahmen dieser Doktorarbeit gelang die Synthese von Chloromyxamid A. Hauptaugenmerk lag hierbei auf der Synthese der nicht-proteinogenen, N-terminalen Aminosäure mit drei Stereozentren. Durch die Totalsynthese konnte die absolute Konfiguration des Naturstoffs bestimmt und damit die Struktur verifiziert werden.