German Title: Heterogene Populationen in B-Zell-Immunantworten und im Glioblastom-Wachstum

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Abstract

Heterogeneity is a hallmark of biological systems at every conceivable scale. In this work, I develop computational methods for describing various interacting types of biological heterogeneity. I apply them to explore two scenarios of biomedical interest: the evocation of protective B cell responses by vaccination and the growth dynamics of an aggressive brain tumour.

In the vast majority of currently licensed vaccines, antibody titres are strong correlates of vaccine-induced immunity. However, diseases like influenza, tuberculosis and malaria continue to escape efficient vaccination, and the mechanisms behind many established vaccines remain incompletely understood. In the first part of this work, I therefore develop a data-driven computational model of the B cell memory response to vaccination based on an ensemble of simulated germinal centres. This model can address immunisation problems of different difficulty levels by allowing both pathogen- and host-specific parameters to vary. Using this framework, I show that two distinct bottlenecks for successful vaccination exist: the availability of high-quality precursors for clonal selection and the efficiency of affinity maturation dependent on binding complexity. Together with experimental collaborators, we have used these results to interpret single-cell immunoglobulin sequencing data from a vaccination trial targeting the malaria parasite Plasmodium falciparum (Pf ). As predicted for a complex antigen, after repeated immunisation with Pf sporozoites, the clonal selection of potent germline and memory B cell precursors against a major surface protein outpaces affinity maturation because the majority of immunoglobulin gene mutations are affinity-neutral. These findings have implications for the design of potentially personalised vaccination strategies to induce potent B cell responses against structurally complex antigens.

A quantitative understanding of functional cell heterogeneity in tumour growth promises insights into the fundamentals of cancer biology. In the second part of this work, I correspondingly develop mathematical models of glioblastoma growth. Employing a Bayesian approach to parameter estimation and incorporating a large body of experimental data from mouse models, I show that brain tumour stem cells drive exponential tumour growth while more differentiated tumour progenitor cells, although fast cycling, are unable to sustain expansion by themselves. Comparing a three-dimensional simulation of tumour growth to experimental growth curves, I derive that glioblastoma stem cells are highly migratory. Based on single-cell clonal tracing data and a combination of deterministic and stochastic modelling approaches, I identify their migration rate and explain experimentally observed clone size distributions. Finally, I employ the resulting fully quantified model of tumour growth to predict the response to two therapeutic interventions. These predictions were verified experimentally by our collaborators, suggesting that quantitative knowledge on the hierarchical subpopulation structure of a tumour may provide valuable guidance for treatment.

Translation of abstract (German)

Heterogenität ist ein Markenzeichen biologischer Systeme auf jedweder Skala. In dieser Arbeit entwickle ich mathematische Methoden, welche die Beschreibung biologischer Heterogenität ermöglichen und untersuche diese im Kontext zweier biomedizinisch relevanter Anwendungsgebiete. Hierbei handelt es sich zum Ersten um das Hervorrufen schützender B-Zell-Immunantworten durch Impfung und zum Zweiten um die Wachstumsdynamik eines aggressiven Gehirntumors.

In der großen Mehrheit der derzeit lizensierten Impfungen sind Antikörper-Titer starke Korrelate der Immunität. Allerdings widersetzen sich Krankheiten wie Influenza, Tuberkulose und Malaria bis jetzt der Entwicklung effizienter Impfungen und häufig sind die Mechanismen, welche etablierten Impfungen zugrunde liegen, nicht vollständig verstanden. Im ersten Teil dieser Arbeit entwickle ich daher ein dateninspiriertes mathematisches Modell der B-Zell-Gedächtnisantwort, welches auf einem Ensemble aus computersimulierten Keimzentren basiert. Durch verschiedene pathogen- und patientenspezifische Parameter erlaubt dieses Modell die Beschreibung von Impfszenarien unterschiedlicher Schwierigkeit. Anhand des Modells zeige ich, dass die Verfügbarkeit hochwertiger Vorläuferzellen als Basis für klonale Selektion und die Effizienz der Affinitätsreifung in Abhängigkeit der Bindungskomplexität separate Engpässe für eine erfolgreiche Impfung darstellen. Gemeinsam mit experimentellen Kollaborationspartnern nutzen wir diese Resultate zur Erklärung von Einzelzell-Immunoglobulin-Sequenzdaten aus einer Impfstudie gegen den Malaria-Parasiten Plasmodium falciparum (Pf ). Wie für komplexe Antigene vorhergesagt, offenbart sich die klonale Selektion wirksamer Vorläuferzellen mit Keimbahn-Sequenzen im Vergleich zur Affinitätsreifung nach wiederholter Vakzination mit Pf Sporozoiten als der effizientere Mechanismus, da die Mehrheit der Immunoglobulin- Genmutationen affinitätsneutral ausfällt. Diese Ergebnisse sind für die Entwicklung von potentiell personalisierten Impfprotokollen gegen strukturell komplexe Antigene von grundsätzlicher Bedeutung.

Ein quantitatives Verständnis der funktionellen Zellheterogenität von wachsenden Tumoren verspricht Einsichten in die Grundlagen der Krebsbiologie. Im zweiten Teil dieser Arbeit entwickle ich entsprechend mathematische Modelle des Glioblastom-Wachstums. Unter Verwendung einer Bayes’schen Herangehensweise an die Parameterschätzung und einer großen Menge experimenteller Daten aus Mausmodellen zeige ich, dass das exponentielle Gehirntumorwachstum von Gehirntumor-Stammzellen getrieben wird, während weiter ausdifferenzierte Nachkommen dieser Zellen trotz höherer Teilungsraten isoliert nicht zum Wachstum beitragen. Aus dem Vergleich einer drei-dimensionalen Tumorwachstumssimulation mit experimentellen Wachstumskurven leite ich ein hoch migratives Verhalten von Tumorstammzellen her. Auf der Basis von Einzelzell-Tracingdaten und einer Kombination aus deterministischen und stochastischen Modellanteilen bestimme ich die entsprechende Migrationsrate und interpretiere experimentell beobachtete Klongrößen-Verteilungen. Schlussendlich nutze ich das nunmehr voll quantifizierte Tumorwachstumsmodell, um das Ansprechen auf therapeutische Interventionen vorherzusagen. Diese Vorhersagen wurden durch unsere Kollaborationspartner experimentell bestätigt, was impliziert, dass ein quantitatives Verständnis der hierarchischen Populationsstruktur eines Tumors zu informierten Behandlungsentscheidungen beitragen kann.