Die Rolle onkogener Signalwege bei der experimentellen Hepatokanzerogenese

Abstract

Der Wnt/β-Catenin- und der MAPK/Ras-Signalweg sind bekannt für ihre Rolle bei der Entstehung von Krebs. Abnorme Aktivierung des Wnt-Signalwegs wurde in verschiedenen menschlichen Krebsarten gefunden. Über 30% aller hepatozellulärer Karzinome weisen eine aktivierende Mutation im CTNNB1-Gen auf, welches für β Catenin kodiert. Aktivierende Mutationen von Ras-Genen werden in etwa 20-30% aller menschlichen Tumoren beobachtet. Bei chemisch induzierter Kanzerogenese in der Leber von Mäusen durch eine Behandlung mit Diethylnitrosoamin und anschließender chronischer Gabe des Tumorpromotors Phenobarbital sind die dadurch entstandenen Mausleberadenome häufig Ctnnb1-mutiert. In Abwesenheit von Phenobarbital überwiegen dagegen Mutationen im Ha-ras-Gen. Es gibt Hinweise für einen komplexen bidirektionalen Crosstalk zwischen dem Wnt/β-Catenin- und dem MAPK/Ras-Signalweg in der Leber. Ziel der Dissertation war es, den vermuteten Antagonismus der beiden Signalwege in der Regulation der Genexpression in der Mausleber näher zu untersuchen und einen möglichen zugrundeliegenden Mechanismus der Repression aufzudecken. Zur besseren Aufklärung der Wirkung der beiden Signalwege aufeinander wurde zusätzlich eine transgene Maus generiert, die leberspezifisch und schaltbar, mit Hilfe des Tet-Off-Systems, eine aktivierte Form des Maus-Ha-ras-Onkoproteins exprimieren sollte.