Renaler Phänotyp von Mäusen mit induzierbarer Deletion von mTORC1 und mTORC2 im Tubulusepithel

Abstract

Bei unklarer Rolle von mTOR im Tubulussystem und bei zunehmendem Einsatz von mTOR-Inhibitoren hat sich diese Arbeit zum Ziel gesetzt, die physiologische Funktion von mTOR und die damit verbundene Pathophysiologie im proximalen Tubulus zu untersuchen. Dazu wurde ein Mausmodell mit einem induzierbaren gewebespezifischen Knockout der beiden mTOR-Komplexen mTORC1 und mTORC2 herangezogen. Es konnte nachgewiesen werden, dass eine Deletion von mTORC1 und mTORC2 zu einer Resorptionsstörung im proximalen Tubulus führt, die sich durch eine erhöhte Natriurese, Kaliurese, Phosphaturie, Glucosurie und eine globale Aminoazidurie äußert. Zudem verursachte diese Deletion eine Niereninsuffizienz mit verminderter GFR, erhöhten Harnstoffwerten und verringertem Nierengewicht. Weil sich der Knockout ausschließlich auf den proximalen Tubulus beschränkte und im Glomerulus somit keine Deletion vorlag, ist davon auszugehen, dass die nachgewiesene Niereninsuffizienz am ehesten nicht auf einer glomerulär bedingten Störung beruht, sondern eher als Antwort der Niere auf die Störung des proximalen Tubulus zu betrachten ist. Darüber hinaus zeigte sich eine Reduktion des Körpergewichtes, die am ehesten auf einen insgesamt gestörten Energiehaushalt zurückzuführen ist. Diese Befunde untermauern die zu Beginn gestellte Hypothese, dass mTOR als ein intrazelluläres Schlüsselprotein eine große Bedeutung im Haushalt der proximal-tubulären Zelle zukommt. Diese Bedeutung wird umso deutlicher, wenn man berücksichtigt, dass im proximalen Tubulus verschiedenste Transportvorgänge von beispielsweise Proteinen, Glucose, Elektrolyten ablaufen, die nahezu alle durch mTOR reguliert werden. Dieser enge Zusammenhang spielt eine große Rolle, wenn es beispielsweise um Nebenwirkungen von mTOR-Inhibitoren geht. Nichtdestotrotz bleiben die genauen molekularen Mechanismen, die für die erhobenen Befunde ursächlich sind, durch diese Arbeit ungeklärt.