Die Entwicklung einer Antikörperantwort auf ein Merozoitenoberflächen-Antigen - MSP-1 - von Plasmodium falciparum während und nach einer Malaria tropica

Abstract

Malaria ist eine Infektionskrankheit, die beim Menschen durch verschiedene Arten von Plasmodien ausgelöst wird. Die weitaus meisten Infektionen werden weltweit durch Plamodium falciparum verursacht, dem Erreger der Malaria tropica, der sowohl die schwersten als auch meisten tödlichen Verlaufsformen verursacht. Nach Schätzung der Weltgesundheitsorganisation beträgt die jährliche Inzidenz der Malaria weltweit 300-500 Millionen klinischer Fälle, von denen mehr als 1 Million tödlich verlaufen. Die Immunantwort beim Menschen während einer Malaria umfasst sowohl zelluläre als auch humorale, spezifische und unspezifische Abwehrmechanismen. Klinisch relevant ist dabei vor allem die gegen die Krankheit verursachenden ungeschlechtlichen Blutstadien gerichtete Immunität. Die durch die Malaria beim Wirt ausgelöste Immunantwort dient der Kontrolle der Vermehrung und letztlich der Elimination der Parasiten, trägt wahrscheinlich aber auch maßgeblich zur Pathologie der Erkrankung bei. Dabei wird die humorale Immunität durch spezifisch gegen Plasmodienantigene gebildete Antikörper vermittelt. Diese Plasmodienantigene sind u.a. auf der Oberfläche der Merozoiten lokalisiert. Eines der dort exprimierten Proteine ist das Plasmodium falciparum merozoite surface protein 1 - PfMSP1, das u.a. für die Erythrozyten-Invasion verantwortlich gemacht wird. In der hier vorliegenden Arbeit wurde die IgG-Antikörperantwort und die Antikörperantwort der Subklassen IgG-1 und IgG-3 auf den 19 kDa konservierten C-terminalen Teil des MSP-1 – MSP-119 - von 200 afrikanischen Kindern gemessen, die von 1995-1996 in Lambaréné, Gabun, am Albert-Schweitzer-Hospital – ein für Malaria tropica hochendemisches Gebiet - in eine Studie aufgenommen wurden. Dabei schloss die Studie je 100 Kinder mit schwerer Malaria, sowie 100 Kinder mit einer leichten Verlaufsform der Infektion, gepaart nach Alter und Geschlecht, ein. Zur Bestimmung der Antikörperwerte fanden venöse Blutentnahmen der Patienten bei Aufnahme in die Studie – Tag 0, nach 28 Tagen und nach vollständiger Gesundung - frühestens 180 Tage nach Aufnahme in die Studie, statt. Die Bestimmung der spezifischen Antikörperantworten erfolgte mittels des Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay – ELISA nach dessen Optimierung. Es wurde dabei der Einfluss von verschiedenen Parametern auf diese Antikörperantworten untersucht, u.a. der Einfluss des Alters, der Parasitämie und der Reinfektionsrate. Mit der vorliegenden Untersuchung kann erstmals gezeigt werden, dass in einem stabilen Plasmodium falciparum-Malariatransmissionsgebiet in mehr als 80% der von an Malaria tropica schwer und mild erkrankten gabunesischen Kinder spezifische IgG-Antikörper gegen MSP-119 während der Infektion mit Plasmodium falciparum gebildet werden. Eine altersabhängige quantitative Zunahme ist dabei nicht zu beobachten. Zwischen der gemessenen MSP-119-spezifischen IgG-Antikörperantwort und der Reinfektionsrate kann eine negative Korrelation aufgezeigt werden, die aber keinen schützenden Effekt vor der Schwere der Ausbildung einer Plasmodium falciparum-Infektion aufweist. Im parasitenfreien Zustand ist die Responderrate der MSP-119-spezifischen IgG- und IgG-1-Antikörperantwort in der Gruppe der mild an Malaria tropica erkrankten Kinder höher als die in der Gruppe der schwer an Malaria tropica erkrankten Kinder. Letztere Gruppe zeigt im parasitenfreien Zustand nach einer akuten Infektion eine deutliche IgG- und IgG-1-Responderratenabnahme. Bei einem Vergleich der IgG-1- und IgG-3-Subklassen-Antikörperantworten kann eine Assoziation zwischen einem erhöhten IgG-1:IgG-3-Ratio-Wert und Schutz vor der Erkrankung an der schweren Form der Malaria tropica beobachtet werden. Insgesamt weist die vorliegende Untersuchung darauf hin, dass die PfMSP-119-spezifischen IgG-3-Antikörper im Gegensatz zu den PfMSP-119-spezifischen IgG-1-Antikörpern bei Kindern keinen protektiven Effekt vor der Ausbildung von schwerer Malaria tropica zeigen. Vielmehr können Protektions-blockierende Eigenschaften vermutet werden. Die dafür verantwortlich zu machenden Immunmechanismen bleiben aufzuklären.

We measured antibody-responses to the conserved carboxyl-terminal 19-kD segment of the Plasmodium falciparum merozoite surface protein-1(MSP-1) at different times during and after acute infection in matched groups of Gabonese children who presented with either mild or severe malaria. We used the MSP-119 recombinant glutathione-S-transferase fusion protein and measured the detection of IgG-antibodies and IgG1- and IgG3-subclasses directed to MSP-119 with ELISA.

Results showed a negative correlation between MSP-119 specific IgG-antibody response and reinfaction-rate, but without protection for severe malaria. Furthermore, an association between high levels of MSP-119 specific IgG1:IgG3-ratio and protection against severe Malaria tropica was observed. On the other hand, MSP-119 specific IgG3 antibodies are showing no protection against the development of severe malaria in the study population.