Immunhistochemische Analyse prognostischer Faktoren von Hyaluronsäure und Hyaluronidase unter Verwendung der Tissue Microarray Technik beim Harnblasenkarzinom

Abstract

Patienten mit Harnblasenkarzinomen müssen sich meist auf eine langwierige Krankengeschichte gefasst machen, die mit zahlreichen mehr oder minder invasiven Untersuchungen einhergeht. Geeignete molekulare Nachweismethoden könnten in Zukunft Hilfe leisten, die Vorhersage von Krankheitsverläufen besser einzugrenzen. Dies vermag nicht nur zur besseren Patientencompliance beizutragen, sondern auch Geld zu sparen. Hyaluronsäure (HA) ist ein Glykosaminoglykan, welches eine Metastasierung von Tumoren fördern kann. Hyaluronidase 1 (HYAL1) fördert invasives Tumorwachstum und Angiogenese. Im Urin gemessen stellen sie diagnostische Marker zur Erkennung von Harnblasenkarzinomen dar. Die Splice-Variante 1 des HYAL1-Gens (HYAL1-v1) wurde erst im Jahre 2006 entdeckt und scheint eine tumorhemmende Funktion zu besitzen. Unter Verwendung immunhistochermischer Nachweismethoden und der Tissue Microarray Technik wurden Gewebeproben muskelinvasiver und nicht muskelinvasiver Art von 178 Patienten untersucht. Die Färbeergebnisse wurden mit tumorspezifischen Eigenschaften sowie mit Patientencharakteristika verglichen. Desweiteren wurde ein Follow-up erhoben, mit welchem die prognostisch relevanten Merkmale Tumorrezidiv und –progression korreliert wurden. Diese Studie unterstreicht die Bedeutung der untersuchten Marker für Tumorwachstum, -ausbreitung und –progression beim Transitionalzellkarzinom der Harnblase. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl die Hyaluronsäure als auch die Hyaluronidase 1 in entdifferenzierten und fortgeschrittenen Tumoren in erhöhtem Maße gefunden wurde. Desweiteren ist dies die erste Studie, die einen Anhalt dafür liefert, dass beide molekulare Marker eine prognostische Bedeutung besitzen. Hierbei konnte die signifikant erhöhte Wahrscheinlichkeit einer Tumorprogression in Zusammenhang mit einer starken Hyaluronsäure- bzw. Hyaluronidase-Expression gezeigt werden. Gleichzeitig korrelierte eine starke Hyaluronidase-Expression mit dem Auftreten von Tumorrezidiven. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung beider Marker in der Tumordiagnostik und bekräftigen die Aussagekraft des HA-HAase Tests, welcher Hyaluronsäure und Hyaluronidase 1 im Urin nachweist. Erstmals konnte der Zusammenhang zwischen einer niedrigen Expression der Splicevariante 1 der Hyaluronidase 1 (HYAL1-v1) und fortgeschrittenen Tumorstadien des Harnblasenkarzinoms in einem immunhistochemischen Nachweisverfahren beobachtet werden. Hierbei zeigte sich jedoch keine prognostische Aussagekraft von HYAL1-v1 in Bezug zu Tumorrezidiv- und –progressionsneigung. Abschließend bleibt festzustellen, dass die Tissue Microarray Technik ein gut anwendbares und effizientes Verfahren zur Untersuchung großer Patientenkohorten darstellt. Weitere Studien vorwiegend klinischer und prospektiver Natur sind notwendig, um die prognostische Aussagekraft der untersuchten Variablen zu verifizieren und klinisch zu etablieren.

For bladder cancer (BCa) patients undergoing bladder-sparing treatments, molecular markers may aid in accurately predicting progression to muscle invasion and recurrence. Hyaluronic acid (HA) is a glycosaminoglycan that promotes tumor metastasis. Hyaluronoglucosaminidase 1 (HYAL-1)-type hyaluronidase (HAase) promotes tumor growth, invasion, and angiogenesis. HYAL1-v1 is a splice variant of HYAL1 and may act as a tumor suppressor. Urinary HA and HAase levels are diagnostic markers for BCa. We evaluated whether HA, HYAL-1 and HYAL1-v1 can predict progression to muscle invasion and recurrence among patients with non-muscle-invasive BCa. Based on tissue availability, tissue microarrays were prepared from a cohort of 178 BCa specimens (144 non-muscle invasive, 34 muscle invasive). Follow-up information was available on 117 patients with non-muscle-invasive BCa (mean follow-up: 74.2 mo); 56 patients recurred and 28 progressed to muscle invasion. HA, HYAL-1 and HYAL1-v1 expression was evaluated by immunohistochemistry and graded for intensity and area of staining. Association of HA, HYAL-1 and HYAL1-v1staining with BCa recurrence and muscle invasion was evaluated by univariate and multivariate models. This studies shows that both HYAL-1 and HA are correlated with tumor progression. Further, HYAL-1 is associated with tumor recurrence. Hence, both markers underline the prognostic value of the HA-HAase urine test. HYAL1-v1 is decreased in more aggressive forms of urothelial bladder cancer although no correlation was seen regarding tumor progression and recurrence.