Expressionsanalyse von CD166 (ALCAM) in glialen Tumoren des ZNS

Abstract

Die immunhistochemische Expression von ALCAM (Activated Leukocyte Cell Adhesion Molecule), das auch als CD166 bekannt ist, wurde in einer Vielzahl von Tumoren, jedoch bislang nicht in glialen Tumoren des Zentralnervensystems, nachgewiesen. Es fällt auf, dass sich die verschiedenen Tumore hinsichtlich ihres ALCAM-Expressionsmusters unterscheiden und dass die Expression von ALCAM während der Entstehung und Progression eines Tumors je nach Stadium verschieden ist. Ziel dieser Arbeit war daher der immunhistochemische Nachweis von ALCAM in 342 glialen Tumoren des Zentralnervensystems und im Normalhirn auf Proteinebene und eine weitergehende Analyse dieses immunhistochemischen Expressionsmusters (membranös/zytoplasmatisch/nukleär) auch in Hinblick auf eine mögliche Anwendung in der Routinediagnostik. Darüber hinaus sollte die Frage beantwortet werden, ob ALCAM Einfluss auf das Überleben der an einem Gliom erkrankten Patienten hat. ALCAM wurde bereits in diversen malignen Tumoren, wie zum Beispiel dem Melanom und dem Mammakarzinom hinsichtlich seiner Rolle in der Tumorentstehung und -progression untersucht und als die Prognose beeinflussenden Faktor bewertet. So ist beispielsweise eine erhöhte ALCAM-Expression im Melanom mit einer ungünstigen Prognose assoziiert. Daten zur ALCAM-Expression in Gliomen lagen bislang nicht vor. In der vorliegenden Arbeit wurde die immunhistochemische Expression von ALCAM in 25 pilozytischen Astrozytomen WHO-Grad I, 69 diffusen Astrozytomen WHO-Grad II, 58 anaplastischen Astrozytomen WHO-Grad III, 57 Glioblastomen WHO-Grad IV, 7 Subependymomen WHO-Grad I, 20 myxopapillären Ependymomen WHO-Grad I, 49 Ependymomen WHO-Grad II, 22 anaplastischen Ependymomen WHO-Grad III, 15 Oligodendrogliomen WHO-Grade II, 20 anaplastischen Oligodendrogliomen WHO-Grad III und, um einen Vergleich zu gesundem Hirngewebe zu erhalten, in 82 Normalhirnproben untersucht und mit dem WHO-Grad und dem Überleben der Patienten korreliert. Nach Ergebnissen der aktuellen Arbeit ist in Gliomen die immunhistochemische Expression von ALCAM im Vergleich zum Normalhirn sowohl an der Zellmembran als auch im Zytoplasma aufreguliert. Eine nukläre Expression findet nicht statt. Alle Oligodendrogliome zeigen eine mittelstarke immunhistochemische Reaktivität für ALCAM. In höhergradigen Astrozytomen ist ALCAM häufiger immunhistochemisch nachweisbar (91%, 105/115 Proben positiv) als in niedriggradigen Astrozytomen (74%, 70/94 Proben positiv). Im Gegensatz dazu sind die niedriggradigen Ependymome (88%, 67/76) häufiger ALCAM-positiv als die höhergradigen Ependymome (68%, 15/22). Bei Glioblastomen WHO-Grad IV, die kein ALCAM exprimierten, zeigte sich eine gering signifikante Verkürzung des mittleren Überlebens. Bei Ependymomen zeigt sich keine signifikante Assoziation der ALCAM-Expression mit dem Überleben. Für Oligodendrogliome der WHO-Grade II und III und Astrozytome WHO-Grade I bis III liegen keine suffizienten Überlebensdaten vor. Zusammenfassend kann somit festgestellt werden, dass die immunhistochemische Expression von ALCAM in Gliomen vom WHO-Grad abhängig, jedoch sowohl von Geschlecht und Alter der Patienten als auch dem Status, ob es sich um ein Primär- oder Rezidivtumor handelte, unabhängig ist. Die ALCAM-Expression in Glioblastomen WHO-Grad IV stellt sich als ein das Überleben protektiv beeinflussenden Faktor dar, wie es im Mammakarzinom bereits beschrieben ist, indem es durch seine Zellverbindungen zur Stabilität des Zellverbundes beiträgt und eine Zellmigration erschwert. Es ist hervorzuheben, dass ALCAM durch die konstante immunhistochemische Expression in Oligodendrogliomen als diagnostischer Marker in der Routinepraxis, insbesondere in der oft schwierigen Unterscheidung zu den zentralen Neurozytomen, hilfreich sein könnte.

Alterations in expression of ALCAM (Activated Leukocyte Cell Adhesion Molecule or also known as CD166) have been reported in several human cancers such as breast cancer, melanoma or prostate cancer. Its role in development and progression of tumors varies among different cancers and tumor stages. To date this study is the first immunohistochemical analysis of ALCAM in glial tumors of the CNS. The expression of ALCAM was investigated in 342 glial tumors of the central nervous system and 82 formalin fixed paraffin embedded normal human brain tissue samples using immunohistochemistry. Expression of ALCAM staining (membranous, cytoplasmic, nuclear) was recorded semiquantitatively and correlated to WHO tumor grade, patients’ age, sex, survival and tumor relapse. As a result of the statistical analysis an increased membranous and cytoplasmic expression of ALCAM in glial tumors compared to normal brain could be shown. No nuclear staining could be observed. Expression of ALCAM is dependent on WHO grade in astrocytomas and ependymomas but independent of patients’ age and sex. In particular, all of 15 WHO grade II oligodendrogliomas and 20 WHO grade III anaplastic oligodendrogliomas were strongly positive for ALCAM. In high-grade astrocytomas immunohistochemical staining of ALCAM was more often positive (91%, 105/115) than in low-grade astrocytomas (74%, 70/94). In contrast, most low-grade ependymomas (88%, (67/76) were immunopositive for ALCAM, while numbers in high-grade ependymomas were lower (68%, 15/22). ALCAM shows a trend for reduced survival in ALCAM negative WHO grade IV glioblastomas but not in ependymomas. Because of insufficient data no statistical survival analysis for oligodendrogliomas could be carried out. In summary this study demonstrates that ALCAM is expressed in glial tumors of the CNS. ALCAM-Expression in WHO grade IV glioblastomas is a protective factor for survival. Furthermore, ALCAM, because of its constant expression in oligondendrogliomas, might be a useful marker for routine diagnostics to differentiate oligodendrogliomas from central neurocytomas.