Korrelation der Bone Sialoprotein-Expression mit dem Metastasierungsgrad von Nierenzellkarzinomen - eine immunhistochemische Analyse

Abstract

Einleitung: Bone Sialoprotein (BSP) ist Bestandteil mineralisierter Gewebe wie Knochen, Cementum, Dentin und kalzifiziertem Knorpel und stellt einen wesentlichen Teil der Extrazellularmatrix dar. BSP steuert den Knochenstoffwechsel indem es direkt die Osteoblasten- und Osteoklastenaktivität beeinflusst. Neuerdings ist gezeigt worden, dass BSP in einer Vielzahl weiterer Gewebe exprimiert wird. Für Mamma- und - Bronchialkarzinome konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen der BSP-Gewebeexpression der Tumoren und dem Auftreten von Knochenmetastasen gezeigt werden. Die potenzielle Rolle von BSP für die ossäre Metastasierung des Nierenzellkarzinoms (NZK) ist noch nicht untersucht. Ziel dieser Studie war, die BSP-Expression beim NZK in Abhängigkeit von dessen Metastasierungscharakter zu bestimmen.

Methoden: Untersucht wurden Gewebeproben von jeweils 10 Patienten mit operativ entfernten NZK, die zum Operationszeitpunkt keinerlei Metastasen (Gruppe I, 3x T<3, 7x T3), nur Weichteilmetastasen (II, 2/8) oder zusätzlich Knochenmetastasen (III, 3/7) aufwiesen. Immunhistochemisch wurde die BSP-Expression in den jeweiligen NZK und korrespondierenden Nierenparenchymen bestimmt. Die Auswertung erfolgte anhand eines etablierten semiquantitativen Scoring-Systems. Expressionen wurden als relative Anteile des Maximums dargestellt und mittels One way ANOVA nach Gruppenzugehörigkeit und klinischen Daten verglichen. Zur Prüfung eines Zusammenhangs zwischen Tumorgeweben und Nierengeweben wurden lineare Regressionsanalysen durchgeführt.

Ergebnisse: Sowohl im NZK als auch im Nierengewebe konnte BSP immunhistochemisch nachgewiesen werden. Die NZK zeigten dabei keine nennenswerten Unterschiede der Expressionen zwischen den 3 Gruppen (200, 191 und 196 für I,II und III, p=0.91). Die korrespondierenden Nierenparenchyme allerdings zeigten mit 164, 198 und 224 für Gruppe I, II und III deutliche Unterschiede (p=0.18). Ein Zusammenhang der individuellen Expressionen von NZK und umgebenden Nierengeweben konnte für Gruppe I (p=0.05), II (0.04), nicht aber für Gruppe III (0.36) gezeigt werden. T3-Tumoren zeigten nur gering höhere BSP-Expressionen als T1/2-Tumoren (202 vs. 179, p < 0.21), während die korrespondierenden Nierengewebe von T3 Tumoren signifikant höhere Expressionen zeigten (214 vs. 145, p=0.02). Geschlechts- oder altersspezifische Unterschiede wurden nicht festgestellt.

Diskussion: Für BSP zeigten sich in dieser Studie Zusammenhänge zwischen Expression und Tumorgrad des NKZ und auch dessen Metastasierungsgrad, insbesondere der ossären Metastasierung. Proteinalterationen zeigen sich dabei vorrangig außerhalb des eigentlichen Tumors und insbesondere im Zusammenhang mit ossärer Metastasierung. Damit erscheint BSP als Parameter identifizert, der mit einer Beeinflussung des NZK-umgebenden Gewebes assoziiert ist. Inwieweit solche Veränderungen des BSP knöcherne Strukturen erreichen und dort ossäre Metastasierung begünstigen sollte in nachfolgenden Studien evaluiert werden. BSP erscheint damit beim NKZ als ein potenzieller Parameter für das Verständnis des ossären Metastasierungsverhaltens und damit dessen Diagnostik, Prävention und Therapie.

Introduction: Bone Sialoprotein (BSP) is found in mineralized tissues, such as bone, cementum, dentin and mineralized cartilage, where it represents a considerable part of the extracellular matrix. BSP regulates bone metabolism by directly influencing the activity of osteoblasts and osteclasts. Lately BSP could also be detected in a multitude of non-mineralized tissues. A significant correlation between the tissue expression of BSP in tumors and the occurrence of bone metastases could be demonstrated for breast and lung cancer. The role of BSP for osseous metastases in renal cell carcinoma has not been analyzed up to now. Aim of this study was, to identify the BSP expression in renal cell carcinomas, according to their type of metastases.

Material and Methods: Tissue samples of patients with renal cell carcinomas (RCC), who underwent partial resection or nephrectomy were separated into 3 groups, each with 10 patients, who showed either no metastases (group I, 3x T<3, 7x T3), only soft tissue metastases (group II, 2/8) or bone metastases (group III, 3/7) at date of operation. Immunohistochemical analysis of BSP expression in malign tissue and corresponding renal parenchyma was performed and evaluated with an established semiquantitative scoring system. BSP expression was described as relative fraction of a maximum and compared towards group membership and clinical data via one way ANOVA. A linear regression analysis was carried out to test the correlation between malign tissue and renal parenchyma.

Results: BSP expression could be detected both in malign tissue and renal parenchyma. Concerning the expression in malign tissue, no significant difference could be found between the 3 groups (200, 191 und 196 for I,II und III, p=0.91). Surprisingly the corresponding renal parenchyma showed noticeable differences between the 3 groups with 164, 198 und 224 for group I, II and III (p=0.18). A correlation between the intraindividual expression of malign tissue and renal parenchyma could be found in group I (p=0.05) and II (p=0.04) but not in group III (p=0.36). RCC staged T3 showed only a little higher BSP expression than those staged T1/2 (202 vs. 179, p < 0.21), while the corresponding parenchyma of T3 tumors showed significantly higher expressions (214 vs. 145, p=0.02). Differences concerning age or gender were not observed.

Conclusion: This study was able to show a correlation between the expression of BSP and both tumor staging and type of metastases, especially for osseous metastases in RCC. Alternation of BSP expression could be detected particularly beyond malign tissue and linked to the osseous type of metastases. Therefore BSP seems to be identified as a parameter, associated with the effects of RCC on the surrounding tissue. In how far such changes of BSP tissue expression have effects on bone structures and are able to advantage osseous metastases will be subject matter of further studies. Nevertheless BSP seems to provide a potential marker for understanding the mechanisms of metastatic bone preference and thereby offers a possible point of contact for prevention, diagnostics and therapy in RCC.