Immune Regulation and Protective Immunity during Helminth and Protozoan Infections

Abstract

Immune responses determine disease courses and have a major impact on the generation of pathologies. They can lead from clearance of infection to chronic disease course. Cytokines and chemokines are key mediators of such responses. Aim of this work was to elucidate immune reactions and putative immune regulation in different helminth and protozoan parasitic infections, and the possible impact of immune responses on pathology in parasitic diseases.

Distinct immune response patterns were observed in patients with different course of Alveolar Echinococcosis (AE). Patients with stable and especially progressive disease course presented with elevated serum levels of pro-inflammatory IL-17B while serum levels of soluble receptor IL-17RB were highly elevated in all AE patients. In contrast to this, serum levels of pro-inflammatory Th17-type IL-17F were drastically reduced in all AE patients. This observation paralleled with reduced secretion of IL-17F by Peripheral Blood Mononuclear Cells (PBMC) from AE patients after stimulation with Echinococcus multilocularis antigens, compared to healthy controls. These results reveal a selective suppression of pro-inflammatory immune responses against common parasite antigens. The distinct secretion patterns observed in different disease courses suggest a possible use of IL-17 family members in staging of Alveolar Echinococcosis.

Chronic parasitic diseases can lead to cellular anergy. In onchocerciasis, such anergy can be overcome by medical intervention. This will lead to reinstallment of immune reactivity, but might also lead to hyperactivation and immune disorders. Parts of this work investigated immune reactivity in onchocerciasis patients following ivermectin treatment. Clearance of microfilaria (Mf) paralleled with enhanced serum levels of mediators of cellular immunity, while mediators of humoral immunity remained unchanged. However, these upregulated mediators of cellular immunity are not only involved in inflammation, but have also been allocated roles in various immune-mediated diseases. The results of this work underline the reactivation of immune reactivity following anti-parasitic treatment and suggest mechanisms which might lead to the generation of subsequent immune disorders.

Pathology in infections can be caused by the pathogen itself, but also by the immune system. Part of the current work sought to determine pro- and anti-inflammatory immune responses during mild and severe malaria tropica in infants. The results of this work showed an enhanced production of pro-inflammatory Th1, Th2, Th17 and further immune response mediators in severe malaria. Several of these cytokines and chemokines also seem to play a role in driving pathology. The results point out an important role of immune responses in the generation of pathology in infant malaria tropica.

The development of immune responses against endemic parasites takes time to develop during lifetime. Part of this work determined in different age groups the evolution of parasite-specific immune patterns, which are generated throughout repeated infection, possible clearance and reinfection. While parasite-specific secretion patterns were observed for different pro-inflammatory mediators, the production of regulatory mediators in response to all parasite antigens enhanced with age. The results mirror the generation of parasite-specific responses but also an adaptation of regulatory immune reactivity to protect from chronic inflammation, thus avoiding organ and tissue damage.

Immunantworten beeinflussen Krankheitsverläufe und haben großen Einfluss auf die Entstehung von Pathologien. Sie können zur Beseitigung, aber auch zum chronischem Verlauf einer Infektion führen. Cytokine und Chemokine nehmen bei der Regulierung von Immunantworten eine zentrale Rolle ein. Ziel dieser Arbeit war die Aufklärung von Immunantworten und Immunregulation bei verschiedenen Helminthen- und Protozoen-Infektionen, sowie eine mögliche Rolle von Immunpathologien bei parasitären Erkrankungen. Unterschiedliche Immunantworten konnten bei Patienten mit Alveolärer Echinokokkose (AE) beobachtet werden. Patienten mit stabilem und insbesondere fortschreitendem Krankheitsverlauf wiesen erhöhte Serum-Konzentrationen des proinflammatorischen IL-17B auf, während die Konzentrationen des löslichen Rezeptors IL-17RB in allen Patientengruppen stark erhöht war. Im Gegensatz hierzu wiesen alle AE Patientengruppen deutlich reduzierte Konzentrationen des proinflammatorischen Th17-Cytokins IL-17F auf. Dies deckte sich mit der Beobachtung, dass Periphere Mononukleäre Blutzellen von AE Patienten deutlich weniger IL-17F nach Stimulation mit Echinococcus multilocularis Antigenen produzierten. Diese Ergebnisse verdeutlichen eine selektive Unterdrückung von proinflammatorischen Immunantworten gegen Parasitenantigene. Die unterschiedlichen Sekretionsprofile in verschiedenen Patientengruppen legen einen möglichen Einsatz von IL-17 Cytokinen zur Beurteilung des Krankheitsverlaufs der Alveolären Echinokokkose nahe.

Chronische Parasitenerkrankungen können zu zellulärer Anergie führen. Eine solche Anergie kann in der humanen Onchozerkose durch medikamentöse Intervention überwunden werden. Dies führt zu erhöhter Immunreaktivität, möglicherweise aber auch zu überschießenden Immunreaktionen und Immunpathologien. In Teilen dieser Arbeit wurde die Immunreaktivität bei Onchozerkose Patienten nach Ivermectin Behandlung untersucht. Das Absterben der Mikrofilarien (Mf) ging mit erhöhten Serum-Konzentrationen von Mediatoren der zellulären Immunität einher, wohingegen die Konzentration von Mediatoren der humoralen Immunität nahezu unverändert blieb. Diese Mediatoren der zellulären Immunität werden auch mit Auslösung von Immunpathologien in Zusammenhang gebracht. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstreichen die Reaktivierung der Immunreaktivität nach anti-parasitärer Behandlung und weisen auf mögliche Mechanismen bei der Entstehung von Immunpathologien hin.

Pathologien bei Krankheiten können entweder durch den Erreger oder durch das Immunsystem hervorgerufen werden. Gegenstand dieser Arbeit war unter anderem die Bestimmung von pro- und antiinflammatorischen Immunantworten bei leichter und schwerer Malaria Tropica bei Kindern. Verschiedene Th1, Th2 und Th17 Cytokine und Chemokine waren bei Kindern mit schwerer Malaria erhöht. Mehrere dieser Mediatoren scheinen eine wichtige Rolle in der Entstehung von Pathologien zu spielen. Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen somit auf eine wichtige Rolle von Immunantworten bei der Pathologie-Entstehung bei schwerer Malaria Tropica hin.

Die Entwicklung von Immunantworten gegen endemisch vorkommende Parasiten schreitet sukzessive im Lauf des Lebens voran. Teil dieser Arbeit war die Bestimmung von parasitenspezifischen Immunprofilen, welche sich im Laufe des Lebens durch permanente Infektion, mögliche Ausheilung und Reinfektion entwickeln. Während sich für pro-inflammatorische Cytokine und Chemokine eine parasitenspezifische Induzierbarkeit beobachten ließ, stieg mit zunehmendem Alter die Produktion anti-inflammatorischer Cytokine nach Stimulation mit allen Parasitenantigenen an. Diese Ergebnisse spiegeln die Entwicklung von parasitenspezifischen Immunantworten wider, aber auch eine Anpassung von regulatorischer Immunreaktivität, um eigenes Gewebe und Organe von chronischen Entzündungen und Schäden zu schützen.