Darstellung konformativ eingeschränkter Glutaminsäurederivate durch Michael-Addition von chelatisierten Glycinesterenolaten

Abstract

In der vorliegenden Doktorarbeit wurde die Michael-Addition von chelatisierten Glycinesterenolaten an verschiedene α,β-ungesättigte Ester untersucht. Durch Chelatisierung des Enolats wird dessen Geometrie eindeutig festgelegt, wodurch hohe Diastereoselektivitäten erreicht werden können. Zunächst wurde gezeigt, dass durch diese Reaktion substituierte Glutaminsäurederivate in guten Ausbeuten und Diastereoselektivitäten zugänglich sind. Im nächsten Schritt wurde untersucht, inwiefern in situ Transformationen des entstandenen "Michael-Enolates" zur Einführung weiterer Modifikationen an den erhaltenen Glutaminsäurederivaten genutzt werden können. Hierbei lag der Fokus auf der Synthese von konformativ eingeschränkten Glutaminsäurederivaten, welche für die Synthese von Peptidomimetika von besonderem Interesse sind. So konnte das Michael-Enolat gezielt in Aldol-Reaktionen mit Aldehyden und durch Reaktion mit acetylierten Baylis-Hillman Produkten umgesetzt werden. Des Weiteren wurde eine neue Synthese von cis-Prolinglutaminsäure entwickelt, einem Schimären von Glutaminsäure und Prolin, welches ein einfaches Strukturanalogon zu der bekannten konformativ eingeschränkten α-Kainsäure darstellt.

This PhD-work deals with the investigation of the Michael reaction of chelated glycine ester enolates to α,β-unsaturated esters. Because of the fixation of the enolate geometry via chelation, the reaction occurs in a highly diastereoselective manner. It is shown, that the Michael-Reaction allows the diastereoselective synthesis of substituted glutaminic acid derivatives. One point of interest was the in situ transformation of the generated "Michael-enolate';, to introduce further modifications onto the obtained glutaminic acid derivatives. These transformations allowed the synthesis of conformationally restricted glutamin acid derivatives, which are important for the synthesis of peptidomimetics. The "Michael-enolate'; reacted selectivly with acetylated Baylis-Hillman products in a SN';-reaction and with aldehydes in aldol-reactions. Furthermore a new approach to cis-prolinglutaminic acid is developed, a simple structure analogue of α-kainic acid.