Phencyclidine derivatives — a new class of designer drugs : studies on the metabolism and toxicological analysis

Abstract

In the presented studies, the phencyclidine-derived designer drugs PCEPA, PCMPA, PCEEA, PCMEA, and PCPr were investigated regarding their metabolism and their toxicological analysis in urine. Furthermore, CYP isoform dependence of the main metabolic step and characterization of their kinetic profile were elucidated. The phencyclidine derived compounds were mainly metabolized by O-dealkylation, followed by oxidation to the corresponding acid, hydroxylation of the cyclohexyl ring in different positions, hydroxylation of the phenyl ring, N-dealkylation, and combinations of these steps. Phase II reactions consisted of partial glucuronidation and/or sulfation of some phase I metabolites. In the case of PCEPA, PCMPA, PCEEA, and PCMEA, the target analytes for the toxicological analysis were the derivatized O-dealkyl metabolites and their hydroxy isomers. In case of PCPr they were the mono-hydroxy metabolites, dihydroxy isomers and N-dealkylated mono-hydroxylated isomers. The main metabolic step of PCEPA, PCMPA, PCEEA, and PCMEA was catalyzed by different CYP isoforms. In case of the O-dealkylation of PCMEA in humans simultaneous intake of potent CYP2B6 inhibitory drugs, might lead to a decreased clearance of PCMEA.

In dieser Dissertation wurden der Metabolismus und die Nachweisbarkeit der neuen Designerdrogen des Phencyclidin-Typs PCEPA, PCMPA, PCEEA, PCMEA und PCPr im Urin untersucht. Ferner wurden die die Hauptmetabolismusschritte katalysierenden Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme und ihr kinetisches Profil aufgeklärt. Die PCPs wurden hauptsächlich durch O-Dealkylierung gefolgt von Oxidation zur Carbonsäure, Hydroxylierung des Cyclohexylringes in unterschiedlichen Positionen, Hydroxylierung des Phenylringes, N-Dealkylierung und Kombinationen aus diesen Schritten metabolisiert. Als Phase-II-Reaktionen wurden partielle Glucuronidierung oder Sulfatierung einiger Phase-I-Metaboliten gefunden. Die derivatisierten Metaboliten der Drogen aus den Hauptstoffwechselwegen (O-Dealkylierung, O-Dealkylierung und Hydroxylierung bei; PCEPA, PCMPA, PCEEA, PCMEA; Monohydroxylierung, Dihydroxylierung, N-Dealkylierung und Monohydroxylierung bei PCPr) waren die Zielsubstanzen im toxikologischen Nachweisverfahren. Die metabolischen Hauptschritte von PCEPA, PCMPA, PCEEA, und PCMEA wurde von unterschiedlichen CYPs katalysiert. Im Falle der O-Dealkylierung des PCMEA im Menschen könnte eine gleichzeitige Einnahme von Substanzen, die CYP2B6 hemmen, zu einer verminderten Clearance von PCMEA führen.