Evaluation of finite dose skin absorption experiments with respect to experimental setup and mathematical modelling

Abstract

In this thesis finite dose skin absorption experiments were evaluated with respect to experimental setup and mathematical modelling. To increase the comparability between experiment and modelling, the experiments need to be carefully assessed. Thus, the use of infrared densitometry was judged suitable to quantify SC on tape-strips in vitro to increase the accuracy of the obtained concentration depth profiles in the SC. In vivo, usually a small dose of the formulation is applied to the skin, a so-called finite dose. Finite dose skin absorption experiments were performed, which are closer to the in vivo reality. The influence of non-homogeneous donor surface distribution was investigated with respect to the permeated drug amount as this had not been done before. A dependence on the physicochemical parameters of the drug was found. With the knowledge obtained before, finite dose skin penetration experiments were performed. The experimental data was analyzed with different mathematical models. A pharmacokinetic model developed for this study could describe the mass profiles in all compartments well, even in the lateral skin part. A 2D diffusion model previously developed for infinite dose and adapted to finite dose could predict the mass profiles and concentration depth profiles of finite dose experiments for the model drugs caffeine and flufenamic acid reasonably.

In dieser Arbeit wurden finite dose Hautabsorptionsversuche evaluiert im Hinblick auf experimentellen Aufbau und mathematische Modellierung. Um die Vergleichbarkeit zwischen Experiment und Mathematik zu verbessern, müssen die Versuche sorgfältig überprüft werden. Deshalb wurde Infrarot Densitometrie untersucht und als geeignet befunden, SC auf Tape-strips in vitro zu quantifizieren, um die Präzision von Konzentrationsschichttiefenprofilen im SC zu erhöhen. In vivo wird üblicherweise eine kleine Donormenge auf die Haut aufgetragen, eine sogenannte finite dose. Finite dose Hautabsorptionsversuche wurden durchgeführt, ähnlich der in vivo Situation. Der Einfluss von inhomogener Donorverteilung auf der Hautoberfläche wurde in Abhängigkeit der permeierten Arzneistoffmenge analysiert, was bisher noch nicht getan wurde. Es wurde eine Abhängigkeit von den physikochemischen Eigenschaften des Arzneistoffes gefunden. Mit dem zuvor erhaltenen Wissen wurden Hautpenetrationsversuche mit finiter Dosierung durchgeführt. Die experimentellen Daten wurden mit verschiedenen mathematischen Modellen analysiert. Ein für diese Studie entwickeltes pharmakokinetisches Modell konnte die Massenprofile in allen Kompartimenten gut beschreiben, sogar im lateralen Hautteil. Ein zuvor für infinite dose entwickeltes und nun für finite dose adaptiertes 2D Diffusionsmodell konnte die Massenprofile und Konzentrationsschichttiefenprofile für die Modellarzneistoffe Coffein und Flufenaminsäure plausibel vorhersagen.