Cognitive remediation plays an increasingly important role in schizophrenia treatment. Mixed results of significant improvement in cognitive performance and symptoms along with improvements in psychosocial functioning might be due to a focus on a broad-spectrum of cognitive abilities, rather than specific deficits such as verbal working memory and processing speed. Cognitive intervention benefits are often demonstrated on behavioral level, while evidence in support of associated cortical mechanisms remains elusive. The aim of the present thesis was to explore whether effects of cognitive training in schizophrenia become manifest not only in test performance and general functioning measures, but also on the level of cortical mechanisms contributing to these psychological functions. A novel cognitive intervention approach was evaluated, designed to address auditory-verbal discrimination accuracy, speed-up auditory processing and improve memory functions (CE, cognitive exercises). Study 1: The ratio of scalp-recorded evoked brain responses occurring 50 ms after paired clicks served as a measure of sensory gating. An abnormally high ratio is considered as a sign of dysfunctional organization of the auditory/verbal system and as a factor contributing to psychopathology and cognitive deficits in schizophrenia. MEG and performance on verbal learning and memory test were used for evaluation of training effects. Post treatment gating ratio decreased together with improvement in cognitive test-performance after appropriately specific psychological intervention (CE, cognitive exercises) compared to a standard computer-based cognitive training (CP, cognitive package). Study 2: Processes contributing to the phenomenon of altered M50 gating ratio were evaluated using event-related oscillations. Schizophrenia inpatients (n=50) showed the expected large M50 gating ratio relative to 48 healthy controls. In patients large gating ratio was correlated with less induced fronto-parietal generated activity in the 10-15 Hz frequency band starting 200 ms before the onset of the second stimulus in a pair. In addition, patients produced smaller alpha (8-12 Hz) and gamma (60-80 Hz) band responses to the first auditory stimulus. Results suggested that the deviant gating ratio in schizophrenia is a consequence of a complex alteraii tion in the processing of incoming information that cannot be attributed to filtering deficit alone. Study 3: Event-related oscillations together with M50 gating ratio were analyzed in a paired-stimulus design before and after 4-weeks of cognitive training in schizophrenia patients randomly assigned either to CE or CP. Prior to training patients differ from healthy control subjects by less induced alpha (8-12Hz) band power decrease preceding the second stimulus and smaller evoked gamma (60-80Hz) response to the first auditory stimulus together with higher-than-normal gating ratios. Both oscillatory activities increased after cognitive intervention in all schizophrenic subjects, though more so in patients participating in the auditory/verbal discrimination training (CE group). After CE the improvement in alpha band power decrease varied with the improvement in M50 ratio, verbal working memory and functional outcome, indicating training effects on mechanisms contributing to sensory gating and cognitive performance in schizophrenia.

Die Behandlung kognitiver Defizite ist ein zunehmend wichtiger Aspekt bei der Therapie schizophrener Störungen. Die Heterogenität der Ergebnisse bezüglich der behandlungsspezifischen Verbesserung in der kognitiven Testleistung, der Psychopathologie und dem globalen Funktionsniveau ist nicht zuletzt dem Fokus auf ein eher breites Spektrum kognitiven Fähigkeiten, anstatt auf krankheitsspezifische Dysfunktionen wie zum Beispiel verbales Arbeitsgedächtnis und Verarbeitungsgeschwindigkeit zurückzuführen. Während Verbesserungen in der kognitiven Testleistung auf der Verhaltensebene einen relativ robusten Befund darstellen, ist die Evidenz bezüglich damit verbundenen Mechanismen auf kortikaler Ebene mangelhaft. In der vorliegenden Dissertation diente ein auf akustisch/verbale Diskriminationsfähigkeit ausgelegtes, Verstärkerkontingenzen betonendes Training zur Überprüfung der Fragestellung, inwiefern Interventionseffekte neben einer Verbesserung der Testleistung mit einer Veränderung der damit assoziierten, kortikalen Mechanismen einhergehen. Studie 1: Das Verhältnis zwischen der Stärke der evozierten Hirnantworten auf gepaarte akustische Klickreize (50 ms nach Stimulusdarbietung) gilt im Allgemeinen als sensorisches Zugangsmaß (engl. sensory gating) relevanter Information im auditorischen System. Erhöhte Werte dieses Verhältnisses gelten als einer der robustesten Befunde bei schizophrenen Patienten. Sie sind mit einer Dysfunktion in dem auditorisch/verbalen System assoziiert und werden als einer der Faktoren angesehen, die zur der Psychopathologie und den beobachteten kognitiven Defiziten schizophrener Patienten beitragen. Die neuromagnetischen Hirnsignale, erhoben mittels des Magnetencephalogramms (MEG), und die Testleistungen im Verbalen Lern- und Merkfähigkeitstest (VLMT) dienten zum Vergleich der Auswirkung eines auf Diskrimination im auditorisch/verbalen System ausgelegten kognitiven Trainings (CE, cognitive exercise) mit einem standardmäßig in der Schizophreniebehandlung angewendeten Training (CP, Cogpack). Es konnte gezeigt werden, dass nach dem CE Training das auditorische Verhältnismaß auf das Niveau gesunder Kontrollprobanden gesenkt werden konnte. Zusätzlich konnte eine Verbesserung im verbalen Arbeitsgedächtnis festgestellt werden. iv Studie 2: Ereignis-korrelierte Oszillationen dienten zur Evaluation der neuronalen Netzwerkdynamik, die mit dem beeinträchtigten “sensory gating” Phänomen in Schizophrenie assoziiert ist. Es wurde der Frage nachgegangen, ob diese Beeinträchtigung mit einem Enkodierungsdefizit des ersten Stimulus (S1) oder mit einem Filterungsdefizit des zweiten akustischen Stimulus (S2) zusammenhängt. Wie erwartet, zeigten die an Schizophrenie erkrankten Patienten (n=50) relativ zu gesunden Kontrollprobanden (n=48) erhöhte Werte im “sensory gating” Verhältnismaß. Diese korrelierten mit der im Vergleich zu den Kontrollpersonen schwächeren, stimulusinduzierten Desynchronisation im Alpha Frequenzbereich (10-15Hz) beginnend 200 ms vor dem S2 Einsatz. Zusätzlich konnte eine relativ zu den gesunden Kontrollprobanden schwächeren Synchronisation in den Alpha (8-12Hz) und Gamma (60-80Hz) Frequenzbereichen nach dem S1 Einsatz festgestellt werden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass das “sensory gating” Defizit nicht allein mit einem Filterungsdefizit redundanter Information erklärt werden können, sondern als Konsequenz beeinträchtigter neuronaler Aktivierung in der Phase der S1 Enkodierung und darauf folgende elaborative Verarbeitung angesehen werden können. Studie 3: Ereignis- korrelierten Oszillationen dienten zur Evaluation der Auswirkung des in der ersten Studie verwendeten kognitiven Trainings auf der neuronalen Netzwerkdynamik im „Doppel- Klick“ Design. Im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden zeigten schizophrene Patienten vor dem Training schwächere stimulusassoziierte Desynchronisation im Alpha Frequenzbereich (8-12Hz) um den Beginn des zweiten Stimulus herum, sowie eine beeinträchtigte stimulusevozierte Synchronisation im Gamma Frequenzbereich (60-80Hz) nach Präsentation des ersten akustischen Reizes. Nach dem Training konnte eine Verbesserung dieser Frequenzbereiche in beiden Gruppen festgestellt werden, wobei die Teilnehmer in der CE Gruppe durch größere Effektstärken charakterisiert wurden. Zusätzlich korrelierten nach dem CE Training die Leistungsverbesserungen im VLMT und im globalen Funktionsniveau signifikant mit der Verbesserung in der stimulusassoziierten Alpha Desynchronisation, was wiederum als ein Indikator für eine spezifische trainingassoziierte Auswirkung auf kortikaler (sensory gating) und behavioraler (kognitive Testleistung) Ebene angesehen werden kann.