Modulation of Dendritic Cell Behaviour

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Datum
2011
Autor:innen
Bruckner, Markus
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Modulation dendritischen Zellverhaltens
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Publikationstyp
Dissertation
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Zusammenfassung

Dendritic cells (DCs) are professional antigen-presenting cells (APCs) capable of inducing immunity or mediating tolerance. Given their role as sentinels of the immune system, DCs are predominantly located in peripheral tissues and acquire antigenic information from their surrounding which are required for the education of the adaptive immune system. After acquiring antigenic information, DCs mature and up-regulate the chemokine receptor CCR7 required for their guidance into lymphatic tissues along cues of the CCR7-ligands CCL19 and CCL21 to induce antigen-specific T cell responses. The environment in which DCs undergo maturation determines in particular their migratory as well as their T cell stimulatory capacity and hence designates the outcome of the immune response. The lipid mediator Prostaglandin E2 (PGE2), which is increasingly produced under inflammatory conditions, was described to modulate important DC functions such as efficient DC migration, T cell activation and cytokine production in health and disease. Since DCs become evident to play key roles in many diseases and can be exploited for clinical immunotherapy, the understanding of their functions and its modulation is of great interest. Therefore, the present thesis addressed the potential of PGE2 in modulating distinct aspects of DC behaviour.

In inflammation, DCs orchestrate immune responses by recruiting immune cells to sites of inflammation or in lymphoid tissues through the release of specific attractants, so-called chemokines. A comprehensive study in this thesis addressed the impact of PGE2 on the expression of a wide range of chemokines in DCs revealing that PGE2 decisively alters the chemokine expression pattern of DCs and thus their role in orchestrating immune responses in health and disease.
Moreover, PGE2 is known to augment the T cell stimulatory capacity of DCs, however, there is paucity of knowledge about the precise mechanisms. Investigations on the T cell stimulatory capacity of DCs revealed that PGE2 induced surface expression of the co-stimulatory molecules OX40L, CD70 and 4-1BBL on DCs and thereby augmented DC-mediated specific T cell responses. The observed PGE2-mediated expression of OX40L on DCs not only offers new opportunities in the design of DC-based cancer immunotherapy, it also provides novel insights in the regulation of PGE2-mediated autoimmune diseases in which DCs participate in disease development.
Besides PGE2, distinct lipids derived from the sterol metabolism have recently become evident to modulate DC migration. Tumour-derived sterol metabolites were described to impair the ability of DCs to migrate into secondary lymphatic organs (SLOs) in a nuclear liver X receptor (LXR)-dependent manner. This thesis provides evidence that PGE2 counteracts nuclear LXR activation and suppression of DC migration. These results support the feasibility of treating PGE2-mediated autoimmunity with synthetic LXR agonists.
Furthermore, this thesis unravels a mechanism explaining how DCs may swarm into T cell zones of SLOs. The herein performed studies on the migratory behaviour of DCs towards SLO-derived chemokines demonstrate that adhesive random DC migration along surfaces is triggered via surface-immobilized CCL21, whereas directionality is guided by CCL19 or solubilized CCL21. Intriguingly, DCs were found to solubilize surface-bound CCL21 to induce their own directional guidance cues allowing their directed migration along pre-defined tracks of immobilized CCL21.
Taken together, the present thesis provides new insights in modulating DC functions such as DC migration, T cell activation and cytokine secretion with valuable implications in health and disease.

Zusammenfassung in einer weiteren Sprache

Dendritische Zellen (DC) sind professionelle, antigenpräsentierende Zellen mit der Fähigkeit Immunität zu induzieren oder Toleranz zu vermitteln. Aufgrund ihrer Rolle als Wächter des Immunsystems, befinden sich DCs vorwiegend in peripheren Geweben und nehmen Antigene, welche für die Bildung einer adaptiven Immunantwort benötigt werden, aus ihrer Umgebung auf. Um eine adaptive Immunantwort auslösen zu können, reifen DCs nach Antigenaufnahme und exprimieren den Chemokinrezeptor CCR7, welcher für ihre Orientierung in lymphatische Gewebe entlang der wegweisenden CCR7-Liganden CCL19 und CCL21 benötigt wird. Die Umgebung in welcher DCs heranreifen, bestimmt sowohl ihre Wanderungsfähigkeit als auch ihre T-Zell-Stimulationsfähigkeit und ist damit entscheidend für den Ausgang einer Immunantwort. Der Lipidmediator Prostaglandin E2 (PGE2) wird vermehrt bei Entzündungen gebildet und ist dafür bekannt wichtige dendritische Zellfunktionen, wie DC-Wanderung, T-Zellaktivierung und Zytokinproduktion in physiologischen sowie pathophysiologischen Prozessen zu modulieren. Seitdem erwiesen ist, dass DCs entscheidende Rollen bei vielen Krankheiten spielen und für klinische Immuntherapien instrumentalisiert werden können, ist das Verstehen ihrer Fähigkeiten und ihrer Modulation von großem Interesse. Die vorliegende Arbeit befasste sich daher mit dem Potenzial von PGE2 verschiedene Aspekte dendritischen Zellverhaltens zu modulieren.

Durch das Ausschütten spezifischer Lockstoffe, welche als Chemokine bezeichnet werden, rekrutieren DCs Immunzellen an den Entzündungsherd oder in lymphatisches Gewebe und koordinieren somit Immunantworten. Eine umfassende Studie in dieser Arbeit befasste sich mit dem Einfluss von PGE2 auf die Expression einer umfangreichen Reihe von Chemokinen in DCs mit dem Ergebnis, dass PGE2 das Chemokin-Expressionsprofil von DCs und demnach ihre Rolle bei der Koordinierung einer Immunantwort in physiologischen sowie pathophysiologischen Prozessen verändert.
PGE2 ist darüber hinaus bekannt, die T-Zell-Stimulationsfähigkeit von DCs zu verbessern, dennoch mangelt es an Informationen über den genauen Mechanismus. Untersuchungen bezüglich der T-Zell-Stimulationsfähigkeit ergaben, dass PGE2 durch die Expression der kostimulatorischen Moleküle OX40L, CD70 und 4-1BBL auf DCs die spezifische DC-vermittelte T-Zellantwort steigert. Die beobachtete PGE2-vermittelte Expression kostimulatorischer Moleküle auf DCs eröffnet nicht nur neue Möglichkeiten bei der Gestaltung DC-basierender Immuntherapien, sondern liefert auch neue Erkenntnisse zum Verständnis PGE2-vermittelter Autoimmunkrankheiten in welchen DCs an der Pathogenese beteiligt sind.
Neben PGE2 wurde kürzlich bekannt, dass auch verschiedenartige Lipide aus dem Sterin-Stoffwechsel DC-Wanderung modulieren können. Es wurde beobachtet, dass vom Tumor-abstammende Sterin-Metabolite, welche nukleäre liver X Rezeptoren (LXR) in DCs aktivieren, die Wanderungsfähigkeit von DCs in sekundär lymphatische Organe (SLO) beeinträchtigen. Diese Arbeit zeigt, dass PGE2 der Aktivierung von nukleären LXR sowie der Beeinträchtigung der DC Wanderung entgegenwirkt und unterstützt damit die Anwendbarkeit von synthetischen LXR-Agonisten bei der Behandlung PGE2-vermittelter Autoimmunerkrankungen.
Außerdem deckten Untersuchungen zum DC-Wanderungsverhalten zu SLO-assoziierten Chemokinen einen Mechanismus auf, welcher neue Einblicke, wie DCs in T-Zellzonen sekundär lymphatischer Organe einwandern könnten, liefert. Die hier durchgeführten Untersuchungen zeigen, dass die zufällige, adhäsive DC-Wanderung durch immobilisiertes CCL21 auf Oberflächen gesteuert wird, während lösliches CCL19 oder in Lösung gebrachtes CCL21 die Wanderungsrichtung bestimmt. Zudem konnte interessanterweise herausgefunden werden, dass DCs immobilisiertes CCL21 in Lösung bringen, was DCs wiederum erlaubt, entlang vordefinierter Pfade mit immobilisiertem CCL21 zu wandern und dabei ihre eigenen Richtungssignale zu induzieren.
Zusammenfassend liefert die vorliegende Arbeit neue Erkenntnisse über die Modulation dendritischer Zellfunktionen, wie DC-Wanderung, T-Zellaktivierung und Zytokinsekretion, mit wertvollen Implikationen in physiologischen sowie pathophysiologischen Prozessen.

Fachgebiet (DDC)
570 Biowissenschaften, Biologie
Schlagwörter
dendritic cell, prostaglandin E2, immunotherapy, chemotaxis, chemokines
Konferenz
Rezension
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Zitieren
ISO 690BRUCKNER, Markus, 2011. Modulation of Dendritic Cell Behaviour [Dissertation]. Konstanz: University of Konstanz
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September 16, 2011
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