Neurodegeneration caused by microtubule disruption. Caspase-dependent and -independent mechanisms
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In cerebellar granule cells, microtubule disassembling by colchicine induced degeneration of the axodendritic network followed by apoptotic demise of neuronal somata. Colchicine-induced apoptosis was accompanied by mitochondrial cytochrome c release, activation of execution caspase-3, advanced chromatin condensation, oligonucleosomal DNA fragmentation, and phosphatidylserine translocation to the outer surface of the plasma membrane. In the presence of peptide caspase inhibitors, apoptotic changes were prevented, although cytochrome c was released from mitochondria and the axodendritic network was still destroyed. Depletion of intracellular ATP blocked caspase activation, nuclear apoptotic features, and phosphatidylserine exposure, while the primary effect of microtubule disruption and neurite loss still occurred. Conversely, repletion of intracellular ATP restored all apoptotic features. Thus, sufficient ATP is required for the execution of neuronal apoptosis and energy deficiency may lead to the persistence of degenerating and dysfunctional neurons. Neither caspase inhibition by ATP depletion or pharmacological agents nor antiapoptotic Bcl-2 prevented microtubule breakdown or neurite loss. But neuronal somata were protected from apoptosis under these conditions. However, after a lag period caspase-inhibited as well as Bcl-2 overexpressing neurons underwent delayed cell death. This implies that death programs for neurite degeneration and apoptosis can occur independently from each other and that block of caspases may not rescue neurons from demise under degenerative conditions. The delayed caspase-independent death was characterized by partial chromatin condensation, large scale DNA fragmentation and phosphatidylserine exposure. Inhibitors of the proteasome reduced caspase-independent apoptosis, implying that noncaspase proteases can take over execution of apoptosis in neurons.
Zusammenfassung in einer weiteren Sprache
Die Depolymerisierung von Microtubuli führte in Kleinhirnkörnerzellen zur Zerstörung des neuronalen Netzwerks und folgendem apoptotischen Zelltod. Die Apoptose war durch mitochondriale Cytochrome c Freisetzung, Aktivierung von Caspasen, Chromatinkondensation, oligonukleosomale DNA-Fragmentierung und Umverteilung von Phosphatidylserin in die äußere Schicht der Plasmamembran gekennzeichnet. Die meisten dieser apoptotischen Veränderungen wurden durch die Gabe von Caspaseinhibitoren verhindert, obwohl Cytochrome c aus den Mitochondrien freigesetzt und das axodendritische Netzwerk zerstört wurde. Wenn der intrazelluläre ATP-Spiegel abgesenkt wurde, wurden sowohl Caspasenaktivierung als auch apoptotische Kernveränderungen und die Phosphatidylserinumverteilung verhindert, während der primäre Effekt, die Zerstörung von Microtubuli und der Neuritenverlust weiterhin stattfand. Umgekehrt führte die Wiederherstellung des ATP-Gehalts zur erneuten Ausprägung aller apoptotischen Merkmale. Daher wird angenommen, daß für die Durchführung der Apoptose genügend ATP vorhanden sein muss und könnte erklären, wieso unter energiedefizienten Zuständen degenerierende Neuronen persistieren können. Die Zerstörung der Microtubuli und Neuritenverlust wurden weder durch Caspaseninhibition noch durch das anti-apoptotische Bcl-2 verhindert, dennoch waren die neuronalen Zellkörper vor Apoptose geschützt. Nach einer gewissen Zeit starben allerdings auch diese Neuronen. Dies impliziert, daß unterschiedliche Todesprogramme verantwortlich für Neuritenverlust und für Apoptose existieren. Der verzögerte und unter Caspaseinhibition auftretende Zelltod war durch eine partielle Chromatinkondensierung, hochmolekulare DNA-Fragmentierung und Phosphatidylserinumverteilung gekennzeichnet. Proteasominhibitoren reduzierten diese Caspase-unabhängige Apoptose, was daraufschliessen läßt, daß die Proteasen des Proteasoms die Durchführung des apoptotischen Zelltods übernehmen können.
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ISO 690
VOLBRACHT, Christiane, 2000. Neurodegeneration caused by microtubule disruption. Caspase-dependent and -independent mechanisms [Dissertation]. Konstanz: University of KonstanzBibTex
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