The cellular prion protein (PrPC) is a GPI-anchored cell surface protein, which is involved in the pathology of various neurodegenerative disorders, such as scrapie in sheep, bovine spongiform encephalopathy (BSE) in cattle or Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) in man.
In order to better understand the underlying mechanisms of prion diseases, as well as to further elucidate the physiological function of PrPC, a set of micro-deletions within the most highly conserved regions of PrPC, termed the hydrophobic core (HC), was applied in different in vitro and in vivo experiments.
The deletion mutants exhibited altered membrane topology in an in vitro translation assay, correlating with the hydrophobic character of HC: The reduction of HC hydrophobicity resulted in a decrease of transmembrane PrPC forms, indicating that HC promotes PrPC membrane integration. Micro-deletions within HC did not only affect transmembrane topology, they also exerted a substantial influence on the generation of a proteolytic fragment, termed C1, which points to the involvement of HC in PrP cleavage, possibly functioning as the recognition site for proteases.
In addition to the assessment of HC function in vitro, transgenic mice, expressing a prion protein mutant, which lacks HC, were examined for pathological alterations.
Young and adult transgenic mice did not show overt neurological symptoms, whereas aged mice developed an ataxic phenotype, accompanied by hind-limb paresis and itching. Furthermore, the deletion of HC protected from prion inoculation in a dominant negative manner, confirming previous cell culture results (Hölscher et al., 1998).
The various effects of HC deletion observed in this study led to a model for the physiological as well as the pathological function of the prion protein, based on different PrP conformations. These different protective, toxic or infectious conformational states of the protein are mediated by structural alterations of a flexible region, encompassing HC. The role of HC as a decisive part of this conformation determining segment not only underlines its pivotal impact on PrP function but also highlights the change in protein structure as an evolutionary concept, which enables one protein to exert multiple, even opposing functions.

Das zelluläre Prionprotein (PrPC) ist ein GPI-verankertes Zelloberflächenprotein, welches an der Pathologie verschiedener neuordegenerativer Erkrankungen, wie z.B. Scrapie bei Schafen, bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE) bei Rindern oder Creutzfeldt-Jakob-Krankheit beim Menschen beteiligt ist.
Um die fundamentalen Mechanismen von Prionenerkrankungen besser zu verstehen und gleichzeitig die physiologische Funktion von PrPC zu untersuchen, wurden verschiedene Deletionsmutanten des Prionproteins in vitro und in vivo Experimenten unterzogen. Sämtliche Mutationen waren hierbei auf den am stärksten konservierten Teil des Prionproteins, dem sogenannten hydrophoben Kern, gerichtet.
Die Deletionsmutanten zeigten eine veränderte Membrantopologie in vitro, die mit dem hydrophoben Charakter des Kerns korrelierte: Die Reduzierung der Kernhydrophobie führte zu einer Verringerung transmembranärer PrPC-Topologieformen. Dieses Ergebnis unterstreicht die bedeutende Rolle des hydrophoben Kerns für die Integrierung von PrPC in die Membran.
Die Deletionen innerhalb des hydrophoben Kerns beeinflussten nicht nur die Membrantopologie des Prionproteins; sie übten darüber hinaus auch einen entscheidenden Einfluss auf die Generierung eines proteolytischen Proteinfragmentes aus, bezeichnet als C1. Dies deutet auf die Beteiligung des hydrophoben Kerns an der sogenannten -Spaltung des Prionproteins hin; möglicherweise als Erkennungssequenz für die beteiligten Proteasen.
Neben der Erforschung der Funktion des hydrophoben Kerns in vitro, wurden transgene Mäuse auf pathologische Veränderungen untersucht. Diese Mäuse exprimierten eine Mutante des Prionproteins, welcher der hydrophobe Kern fehlte.
Junge und erwachsene Mäuse zeigten keine erkennbaren neurologischen Symptome, wobei alte Mäuse einen ataktischen Phänotyp entwickelten, begleitet von Lähmungen der Hinterläufe und starkem Kratzen. Neben diesen pathologischen Auswirkungen der Mutante im Alter zeigte die Deletion des hydrophoben Kerns jedoch auch einen positiven Einluss auf transgene Mäuse, indem sie diese teilweise vor den letalen Effekten einer Prioninokulation in dominant-negativer Weise schützte.
Die verschiedenen Effekte, die durch die Deletion des hydrophoben Kerns ausgelöst wurden, ermöglichten die Konzipierung eines allgemeinen Modells; sowohl für die physiologische, als auch für die pathologische Funktion des Prionproteins, basierend auf verschiedenen Proteinkonformationen. Diese unterschiedlichen protektiven, toxischen oder infektiösen konformationellen Formen von PrP werden hierbei durch strukturelle Veränderungen einer flexiblen Region, welcher auch der hydrophobe Kern angehört, vermittelt.
Die Rolle des Kerns als ein entscheidender Teil dieses strukturbildenden Segmentes unterstreicht nicht nur seine herausragende Stellung für die Funktion des Prionproteins; sie hebt des Weiteren die Veränderung der Proteinstruktur als ein evolutionäres Konzept hervor, welche ein- und demselben Protein mehre, sogar gegensätzliche Funktionen ermöglicht.