Role of ATP for cytokine-induced murine hepatotoxicity
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Die Todesrezeptoren TNF-R1 und CD95 sind an der Leberschädigung durch Hyperinflammation beteiligt. Diese Arbeit untersucht die Rolle von intrazellulärem ATP in der Leberzellschädigung. Dazu wurde der ATP-Gehalt der Zelle mit Phosphat-konsumierenden Ketohexosen depletiert. Die differentiellen Konsequenzen der ATP-Depletion wurden in vivo für die Todesrezeptor-vermittelte Leberschädigung in der Maus untersucht, sowie in vitro in primären Maushepatozyten hinsichtlich des molekularen Mechanismus der Inhibition der TNF-R1-Signaltransduktion. Dieser experimentelle Ansatz sollte einerseits zu einem besseren Verständnis von pathologischem Zelltod beitragen und andererseits mögliche selektive Therapiestrategien aufzeigen. 1) Fruktose und weitere Ketohexosen depletierten zeit- und dosisabhängig ATP in der Leber. 2) Nach Fruktose-Vorbehandlung war die Aktivierung von Caspasen sowie die DNA-Fragmentierung nach TNF gehemmt. Eine TNF-induzierte lethale Leberschädigung wurde verhindert. Die CD95-vermittelte Leberschädigung wurde nach ATP-Depletion verstärkt. 3) Unter ATP-depletierten Bedingungen, wurde auch die Caspase-unabhängige, aber dennoch TNF-R1-vermittelte Nekrose inhibiert. 4) In den LPS-Modellen war nach ATP-Depletion die systemische Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen unterdrückt, die Freisetzung des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10 hingegen verstärkt. Die ATP-Depletion war spezifisch auf Parenchymzellen beschränkt; als Mediator für die suppressive Interaktion zwischen ATP-depletierten Hepatozyten und Zytokin-produzierenden Makrophagen wurde wahrscheinlich Adenosin erzeugt. 5) In primären Hepatozyten verhinderte die ATP-Depletion die TNF-induzierte Apoptose. Mechanistische Untersuchungen ergaben, dass die Inhibition der Signaltransduktion vom TNF-Rezeptor-1 am Signalkomplex des Rezeptors (DISC) erfolgte. 6) Die ATP-Depletion verhinderte zudem die TNF-vermittelte Hepatotoxizität des Topoisomerase-Inhibitors Camptothecin.
Zusammenfassung in einer weiteren Sprache
The activation of death receptors TNF receptor 1 (TNF-R1) or CD95 is a hallmark of inflammatory liver disease. This study examined the role of ATP in liver cell death via ATP depletion with phosphate-trapping sugars. The differential consequences of phosphate-trapping sugars on TNF- and CD95-triggered apoptotic as well as necrotic liver damage were studied in vivo in mice while the influence of ATP depletion on the signaling pathway of TNF-R1 was elaborated in primary murine hepatocytes. This experimental approach was taken in order to better understand the mechanisms of pathological cell death and to find possibilities for selective therapeutic interventions. 1) ATP depletion induced by carbohydrates was dose- and time-dependent in vivo. 2) Upon ATP depletion, TNF-R1-initiated hepatic caspase-3-like activity and DNA fragmentation were completely blocked. Animals were protected from liver injury and survived an otherwise lethal insult. In contrast, CD95-mediated liver injury was enhanced by ATP depletion. 3) Upon ATP depletion, also caspase-independent, necrotic, but still TNF-R1-mediated liver injury was entirely blocked. 4) In the endotoxin models, after ATP depletion the release of pro-inflammatory cytokines was suppressed, IL-6 release was not affected and the release of the anti-inflammatory cytokine IL-10 was enhanced. ATP depletion occurred only in parenchymal cells, suggesting a crosstalk between ATP-depleted hepatocytes and cytokine-producing Kupffer cells, for which adenosine is held to be responsible. 5) In primary murine hepatocytes, depletion of ATP by fructose prevented TNF-induced apoptosis. Apoptosis inhibition occurred at the level of DISC formation since caspase 8 activity was blocked whereas internalization of TNF-R1 and phosphorylation of I-(kappa)B was not influenced under ATP-depleting conditions. 6) Fructose-induced ATP depletion prevented also the hepatotoxicity of the topoisomerase inhibitor camptothecin given in combination with TNF.
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LATTA, Markus, 2003. Role of ATP for cytokine-induced murine hepatotoxicity [Dissertation]. Konstanz: University of KonstanzBibTex
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