Mathematical modeling of signal transduction pathways in mammalian cells at the example of the EGF induced MAP kinase cascade and TNF receptor crosstalk

Abstract

In this work we apply mathematical modeling to signal transduction networks in mammalian cells. In particular, we have developed models for a survival pathway, the EGF induced MAP kinase cascade and an apoptotic signal trans-duction network the TNF receptor crosstalk. The models presented here are based on and were validated with own experimental data.

In the field of signal transduction the major proteins involved and their interactions are fairly well known and biochemically characterized . One characteristic of signal transduction networks is that they are highly interconected by positive and negative feedbacks. Therefore, the dynamics of these networks can not be understood by intuition alone. Mathematical modeling has proven to be a valuable tool in engineering that deals effectively with complexity.

In both casese were able to verify hypotheses, which were obtained by the models, experimentally. This work shows that mathematical modeling in combination with quantitative experimental data can give new insights into the potential mechanisms of intracellular signal transduction and regulation.

nnerhalb der vorliegende Dissertation wurden mathematische Modelle fuer die EGF induzierte MAP-Kinase-Kaskade und fuer die TNF induzierte Apoptose entwickelt und analysiert. Bei der Modellentwicklung wurde darauf geachtet, dass die mathematischen Modelle auf experimentellen Daten beruhen und soweit moeglich, auch experimentell validiert wurden. Die hier entwickelten Modelle implizieren den derzeitigen Stand des Wissens ueber die jeweiligen Signaltransduktionsnetzwerke und bilden somit ein Forum fuer das publizierte Detailwissen.

Waehrend die interagierenden Molekuele in Signaltransduktionsnetzwerken meist strukturell und biochemisch gut charakterisiert sind, ist es nicht moeglich, das Systemverhalten des Netzwerks aufgrund der positiven und negativen Feedback-Regulation rein intuitiv zu verstehen. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass es moeglich ist, mathematische Modelle fuer grosse Signalnetzwerke mit praediktiven Charakter zu entwickeln. Wir konnten Hypothesen, die mit Hilfe des Modells gewonnen wurden, experimentell verifizieren und somit die Modelle innerhalb ihrer Grenzen validieren. Die in dieser Arbeit entwickelten Modelle ermoeglichen somit ein ganzheitliches Verstaendnis dieser komplexen biologisch Signalrtansduktions- systeme und die Identifizierung regulatorischer Mechanismen innerhalb der Netzwerke.