Abstract

Das endogene Neuropeptid Nocistatin (NST) hemmt die Freisetzung der zwei wichtigsten schnellen inhibitorischen Neurotransmitter im Rückenmark, Glycin und GABA. Intrathekal appliziertes NST modifiziert dosis-abhängig biphasisch nozizeptives Verhalten bei einer bereits ausgeprägten Neuropathie: Hohe Dosen wirken pronozizeptiv, niedrige Dosen hingegen antinozizeptiv, am ehesten als Folge einer Hemmung glycinabhängiger NMDA-Rezeptor Aktivierung. Fragestellung der vorliegenden Untersuchung war, ob eine kontinuierliche intrathekale Infusion von niedrig dosiertem NST über 24 Stunden, direkt im Anschluss an eine Nervenkonstriktion, die Entwicklung von neuropathischen Schmerzen im Tiermodell verhindern oder reduzieren kann. Die Untersuchung erfolgte nach Genehmigung der zuständigen Behörde im Modell der Chronic Constriction Injury (CCI) an männlichen Wistar Ratten. Nach Konstriktion des linken N. ischiadicus wurde über 24 Stunden durch einen intrathekalen Katheter mittels einer subkutan ausgeleiteten osmotischen Mini-Infusionspumpe NST in fünf Konzentrationen (0,01, 0,05, 0,5, 1 und 50 μg)gelöst in 200μl 0,9%igem NaCl infundiert (je n=6). Als Kontrollgruppe dienten 6 Tiere, denen nur NaCl intrathekal appliziert wurde. Über einen Zeitraum von 14 Tagen wurde jeden zweiten Tag die Ausprägung der mechanischen Allodynie an beiden Hinterpfoten mittels von-Frey Filamenten (Plantar Aesthesiometer) gemessen. Die Ergebnisse der Gruppen wurden mittels ANOVA und Dunnett post-hoc Test verglichen. In der Kontrollgruppe entwickelte sich innerhalb von 14 Tagen eine mechanische Allodynie, der Pfotenrückzugsschwellenwert (PWT) für die linke Hinterpfote war signifikant verkürzt. Auf der rechten Seite gab es keine Veränderungen. In keiner der Interventionsgruppen war zu einem bestimmten Zeitpunkt ein signifikanter Unterschied zur Kontrollgruppe bezüglich des nozizeptiven Verhaltens feststellbar. Auch der gesamtanalgetische Effekt über 14 Tage (AUC) zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen. Die Entwicklung einer mechanischen Allodynie im CCI-Modell bei Ratten lässt sich durch kontinuierliche intrathekale Gabe von NST über 24 Stunden, beginnend direkt nach der Konstriktion, nicht signifikant beeinflussen. Möglicherweise muss NST über einen längeren Zeitraum infundiert werden, um die Entstehung einer Neuropathie zu verhindern. Denkbar ist auch, dass die Beeinflussung der Glycinkonzentration im synaptischen Spalt durch NST erst im pathologischen Zustand, nozizeptives Verhalten beeinflussen kann. Weiterführende Untersuchungen sind notwendig um diese Wirkweise aufzuklären.