Abstract

Reagible Sauerstoffradikale sind wichtige Bestandteile mikrobizider als auch zytotoxischer Funktionen polymorphkerniger neutrophiler Leukozyten (PMNL). Da dieser ambivalenten Stellung im Verlauf einer Sepsis große Bedeutung zukommt, untersuchten wir die Produktion von H2O2 in Abhängigkeit unterschiedlicher partikulärer und löslicher Stimuli bei Patienten mit zunehmender Schwere einer Sepsis. Es wurden Patienten mit unkomplizierter Sepsis (n=15), schwerer Sepsis (n=12) und Patienten mit septischem Schock (n=33) in eine prospektive Studie eingeschlossen. Die Kontrollgruppe bestand aus gesunden Probanden (n=50) mit vergleichbarer Altersstruktur und Geschlechtsverteilung. Zur Erfassung von Adhärenz, Phagozytose und der mit der Phagozytose assoziierten Sauerstoffradikalproduktion wurden nicht-opsonierte und opsonierte Zymosanpartikel verwendet. Die an β-Glukanen und Lektinstrukturen reiche Oberfläche von Zymosanpartikeln löst vermittelt durch die Lektinbindungsstelle der α-Kette (CD11b) des Komplementrezeptors Typ 3 und der in jüngerer Zeit charakterisierten „C type-lectin-like domain“ (CTLD) des Dektin-1-Rezeptors deren Phagozytose und die Phagozytose-assoziierte H2O2-Produktion des Granulozyten aus. Beide Rezeptoren werden als „non Toll-like“ Rezeptoren klassifiziert, welche zur Gruppe der „pathogene-recognition“ Rezeptoren (PRR) gerechnet werden. Zur Erfassung der durch lösliche Stimuli ausgelösten Zellaktivierung wurden PMNL mit dem chemotaktischen Tripeptid fMLP allein und nach Priming mit TNF-α inkubiert. Die ermittelte H2O2-Produktion war nach Stimulation mit nativem Zymosan reduziert, nach Stimulation mit opsoniertem Zymosan unverändert und nach Stimulation mit fMLP allein, fMLP in Kombination mit TNF-α, sowie in der Kontrollgruppe gesteigert. Alle Veränderungen hatten ihre deutlichste Ausprägung in der Gruppe der Patienten mit septischem Schock. Insbesondere die Phagozytose von Zymosan und die daran assoziierte H2O2-Produktion waren signifikant verringert, während die spontane und die durch lösliche Stimuli ausgelöste H2O2-Produktion stark erhöht waren. Diese Ergebnisse lassen auf die Entwicklung einer mit der Schwere einer Sepsis zunehmenden Granulozytendysfunktion schließen. Diese ist durch die Abnahme mikrobizider Teilfunktionen bei gleichzeitiger Steigerung der die Mikrozirkulation und potenziell das Gewebe schädigenden zytotoxischen Partialfunktionen charakterisiert. Da die Adhärenz von PMNL an nativem Zymosan unverändert blieb, während simultan die Phagozytose und die Phagozytose-assoziierte H2O2-Produktion reduziert waren, kann auf einen Defekt in der Signaltransduktion der Lektinbindungsstelle und/oder dem Dektin-1 β-Glukanrezeptor geschlossen werden.