Abstract

Die neuroendokrine Aktivierung spielt bei der Entwicklung und Progression der chronischen Herzinsuffizienz sowohl im Rahmen der Pathophysiologie als auch als Ansatzpunkt einer möglichen medikamentösen Intervention eine bedeutende Rolle. In der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz konnte durch den Einsatz von ACE-Hemmern nicht nur eine Verbesserung der Symptomatik, sondern auch eine Verringerung der Mortalität erreicht werden. Ziel der hier vorgelegten klinischen Studie war es, den Einfluss des ACE-Hemmers Perindopril auf die neurohumoralen Parameter Renin, Aldosteron, Atrialer Natriuretischer Faktor (ANF), zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP), Endothelin-1, sowie Vasopressin bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz zu untersuchen. Die gewonnen Daten wurden zudem mit den im Rahmen einer parallel laufenden Untersuchung erfassten hämodynamischen Messwerten korreliert, um nähere Aufschlüsse über den Zusammenhang zwischen hämodynamischen Verhältnissen und dem dabei vorliegenden Grad der neurohumoralen Aktivierung zu erhalten. Weiterhin sollten durch die Ermittlung der Korrelationen zwischen den einzelnen neurohumoralen Parametern weitere Aufschlüsse über die bestehenden Zusammenhänge zwischen den neurohumoralen Systemen erhalten werden. Die Erhebung der Daten erfolgte im Rahmen einer doppelblinden placebokontrollierten Studie über 24 Wochen, an 25 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II-III aufgrund von dilatativer Kardiomyopathie oder koronarer Herzerkrankung. Die tägliche Dosierung von Perindopril betrug dabei zu Studienbeginn 2 mg und wurde bei Verträglichkeit auf 4 mg erhöht. Es wurden die Plasmaspiegel der untersuchten Neurohormone wie auch die hämodynamischen Parameter Belastungstoleranz, Herzfrequenz, sowie systolischer und diastolischer Blutdruck bei Untersuchungsbeginn, sowie nach 4, 12 und 24 Wochen erfasst. Die Bestimmung der linksventrikulären Auswurffraktion erfolgte zu Studienbeginn sowie nach 12 und 24 Wochen, die des kardiothorakalen Quotienten zu Beginn und am Ende der Studie. Perindopril führte zu einem Anstieg des mittleren Renin-Plasmaspiegels, der zu allen Untersuchungszeitpunkten das Signifikanzniveau sowohl im Vergleich zum Untersuchungsbeginn als auch im Vergleich zur Placebogruppe erreichte. Der Plasmaspiegel von Aldosteron lag zu allen Untersuchungszeitpunkten in der Verumgruppe unterhalb des Ausgangsniveaus, ein signifikanter Unterschied im Vergleich mit dem Untersuchungsbeginn konnte jedoch nicht erreicht werden. Nur zum Zeitpunkt 12 Wochen bestand ein signifikanter Unterschied im Vergleich zur Placebogruppe. Diese Ergebnisse weisen auf eine langanhaltende Hemmung des Angiotensin-Converting-Enzyms während des gesamten Untersuchungsverlaufes durch Perindopril hin. Ob eine Dosiserhöhung zu einer stärkeren Suppression des Aldosteronspiegels führt, sollte durch weitere Untersuchungen geklärt werden. Perindopril führte zu keiner signifikanten Änderung des ANF-Plasmaspiegels während des gesamten Untersuchungsverlaufes. Der Plasmaspiegel von cGMP wurde durch Perindopril gesenkt, ein Signifikanzniveau konnte aber nur zum Zeitpunkt 4 Wochen im Vergleich zum Studienbeginn erreicht werden. Auch hier sollte geprüft werden, ob eine Dosiserhöhung von Perindopril zu einem stärkeren Einfluss auf diese Parameter führen kann. Überraschenderweise kam es in der Verumgruppe zu einem Anstieg des Plasmaspiegels von Endothelin-1, der das Signifikanzniveau zu den Zeitpunkten 12 und 24 Wochen im Vergleich zum Studienbeginn erreichte. Durch weitere Untersuchungen sollte geklärt werden, ob es sich hier um eine substanzspezifische Wirkung von Perindopril handelt. Eine Beeinflussung des Vasopressin-Plasmaspiegels durch Perindopril konnte nicht gezeigt werden. Eine signifikante lineare Korrelation innerhalb der neurohumoralen Parameter ergab sich nur für ANF und cGMP sowie in schwächerer Form für cGMP und Vasopressin. Zwischen hämodynamischen und neurohumoralen Messgrößen ergaben sich für ANF und cGMP signifikante positive lineare Korrelationen mit der linksventrikulären Auswurffraktion sowie negative Korrelationen mit dem kardiothorakalen Quotienten. Für Vasopressin konnte eine schwache positive lineare Korrelation mit dem diastolischen Blutdruck und der Herzfrequenz nachgewiesen werden. Auffallend war eine starke Streuung der Einzelwerte sämtlicher gemessener Plasmaspiegel. Die Ergebnisse zeigen, dass die Aktivierung der einzelnen neurohumoralen Systeme nicht parallel, sondern interindividuell verschieden und komplex verläuft. Nur für cGMP als second messenger konnte eine Koinzidenz mit ANF nachgewiesen werden. Ansonsten ist der Rückschluss von der Aktivierung eines neurohumoralen Systems auf ein anderes bei Patienten mit Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II-III nicht möglich. Von den gemessenen neurohumoralen Parametern haben nur die Plasmaspiegel von ANF und vor allem cGMP eine verwertbare Aussagekraft als humorale Marker für die linksventrikuläre Funktion bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II-III.