Schätzungen der männlichen und weiblichen Mutationsraten bei Duchennescher Muskeldystrophie
Estimation of the male and female mutation rate in Duchenne muscular dystrophy
Please always quote using this URN: urn:nbn:de:bvb:20-opus-15833
- Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Bestimmung des Verhältnisses der männlichen und weiblichen Mutationsraten bei der Duchenneschen Muskeldystrophie (DMD), wobei jeweils zwischen Deletionen und Punktmutationen unterschieden wird. Bei der Duchenneschen Muskeldystrophie handelt es sich um eine X-chromosomal rezessiv vererbte Krankheit. Es existiert derzeit keine kausale Therapie, die Patienten versterben meist im 2. Lebensjahrzehnt. Heterozygote Frauen, die in der Regel phänotypisch gesund sind, kommen alsDie vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Bestimmung des Verhältnisses der männlichen und weiblichen Mutationsraten bei der Duchenneschen Muskeldystrophie (DMD), wobei jeweils zwischen Deletionen und Punktmutationen unterschieden wird. Bei der Duchenneschen Muskeldystrophie handelt es sich um eine X-chromosomal rezessiv vererbte Krankheit. Es existiert derzeit keine kausale Therapie, die Patienten versterben meist im 2. Lebensjahrzehnt. Heterozygote Frauen, die in der Regel phänotypisch gesund sind, kommen als Überträgerinnen der Krankheit in Frage. Bislang gibt es keine absolut verlässlichen direkte Heterozygotentests, es können nicht alle Überträgerinnen identifiziert werden. Stattdessen wird bei einer genetischen Beratung das Risiko einer Frau, Überträgerin zu sein, berechnet. Hierbei werden zunächst mit Hilfe des Familienstammbaums sowie weiteren Phänotypinformationen wie dem Creatinkinase-Wert (CK), Informationen erfasst. Für die Berechnung sind dann die Neumutationsrate für DMD im Allgemeinen sowie das Verhältnis der männlichen (Ny) und weiblichen (My) Mutationsraten Grundlage (k = Ny / My). Die möglichst genaue Kenntnis des genannten Quotienten k ist daher wesentlich für die Ermittlung des Heterozygotenrisikos, um eine kompetente genetische Beratung dieser Frauen zu ermöglichen. Es galt ursprünglich die Annahme Ny = My und somit k =1. Aufgrund der durchgeführten Berechnungen konnte gezeigt werden, dass die Mutationsraten in weiblichen Keimzellen (My) und in männlichen Keimzellen (Ny) nicht, wie anfänglich angenommen, gleich groß sind. Es ist also My ungleich Ny, und somit k ungleich 1. Insbesondere muss hierbei zwischen Deletionen und Punktmutationen unterschieden werden. Es lässt sich sagen, dass für Deletionen My > Ny gilt, während für Punktmutationen My < Ny gilt (k = 3,04 also Ny ca 3 My). Die Ergebnisse zeigen, dass ca. 60% der Punktmutationen in der Spermatogenese entstehen, während fast die Gesamtheit der Deletionen in der Oogenese entsteht. Diese Erkenntnis hat für die humangenetische Beratung einer möglichen Konduktorin für die Duchennesche Muskeldystrophie eine große Bedeutung. Aufgrund unserer Berechnungen können wir davon ausgehen, dass bei Deletionen näherungsweise 50% der Fälle tatsächliche Neumutationen sind, während es sich in 50% der Fälle bei den Müttern um Konduktorinnen handelt. Damit ist die die Zahl der tatsächlichen Neumutationen deutlich höher als durch theoretische Überlegungen früher angenommen (33%), während die Zahl der Konduktorinnen deutlich niedriger ist als angenommen (66%). Für eine Mutter, die ein Kind mit Duchennescher Muskeldystrophie geboren hat, bei dem eine Deletion vorliegt, gilt nun, dass das Risiko, erneut ein krankes Kind zu gebären, signifikant niedriger ist als das geschätzte Risiko unter der Annahme gleicher Mutationsraten in Oogenese und Spermatogenese. Für Punktmutationen können wir davon ausgehen, dass etwa 20% der Fälle tatsächliche Neumutationen sind, während es sich in 80% der Fälle bei den Müttern um Konduktorinnen handelt. Damit ist die die Zahl der tatsächlichen Neumutationen deutlich niedriger, während die Zahl der Konduktorinnen deutlich höher ist als angenommen. Für eine Mutter, die ein Kind mit Duchennescher Muskeldystrophie geboren hat, bei dem eine Punktmutation vorliegt, gilt nun, dass das Risiko, erneut ein krankes Kind zu gebären, deutlich höher ist als zunächst angenommen.…
- The study shows the results of the estimation of the male and female mutation rates in Duchenne muscular dystrophy, where deletions and point mutations are seen separately. Duchenne muscular dystrophy is a X linked recessive, genetically lethal disorder. There is no causal therapy, most of the patients die before the age of 20. Heterozygote women, who do not show any symptoms are carriers and transmit the disease to their sons. There are no reliable tests for heterozygote women, not all carriers can be identified. Instead you do a calculationThe study shows the results of the estimation of the male and female mutation rates in Duchenne muscular dystrophy, where deletions and point mutations are seen separately. Duchenne muscular dystrophy is a X linked recessive, genetically lethal disorder. There is no causal therapy, most of the patients die before the age of 20. Heterozygote women, who do not show any symptoms are carriers and transmit the disease to their sons. There are no reliable tests for heterozygote women, not all carriers can be identified. Instead you do a calculation of the women’s risk being a carrier in a genetic consultation. Collecting information is done among other with the help of a family tree and the creatin kinase (CK). For the calculation you need the general mutation rate for DMD and the proportion of the male (Ny) and female (My) mutation rate (k = Ny / My). So it is important to know the quotient k exactly to do a correct calculation and to give a competent consultation to these women. Earlier it was assumed that Ny = My and so k =1. With the help of our calculations we could show that the female mutation rate (My) and the male mutation rate (Ny) are not equal. So it is My unequal í and k unequal 1. Besides we have to distinguish deletions and point mutations. It is seen for deletions that My > Ny whereas for point mutations My < Ny (k = 3,04 so í ca 3 Ny). The results show that about 60% of the point mutations arise in spermatogenesis whereas almost all deletions arise in oogenesis. This is of great importance for a genetic consultation of a possible carrier. We could show that in deletions about 50% of all the cases are new mutations whereas in the other 50% the mother is a carrier. So the number of real new mutations is significantly higher an earlier assumed in theory (33%) and the number of carriers significantly lower (66%). For a mother who has born a child with Duchenne muscular dystrophy having a deletion is therefore the risk of having another child suffering from the disease significantly lower than the estimated risk under the assumption of equal mutation rates in oogenesis and spermatogenesis. For point mutations we could show that about 20% of the cases are new mutations whereas in about 80% the mother is a carrier. So the number of real new mutations is significantly lower than assumed, whereas the number of carriers is significantly higher. For a mother who has born a child with Duchenne muscular dystrophy having a point mutation is therefore the risk of having another child suffering from the disease significantly higher than the estimated risk under the assumption of equal mutation rates in oogenesis and spermatogenesis.…
| Author: | Miriam Krüger |
|---|---|
| URN: | urn:nbn:de:bvb:20-opus-15833 |
| Document Type: | Doctoral Thesis |
| Granting Institution: | Universität Würzburg, Medizinische Fakultät |
| Faculties: | Medizinische Fakultät / Institut für Humangenetik |
| Date of final exam: | 2005/12/02 |
| Language: | German |
| Year of Completion: | 2005 |
| Dewey Decimal Classification: | 6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit |
| Tag: | Duchennesche Muskeldystrophie; Mutationsraten Duchenne muscular dystrophy; mutationrate |
| Release Date: | 2005/12/15 |
| Advisor: | Prof. Dr. med. Tiemo Grimm |