Die Rolle der SoxC-Proteine im sich entwickelnden zentralen und sympathischen Säuger-Nervensystem
Language
Document Type
Issue Date
Issue Year
Authors
Editor
Abstract
Transcription factors of the Sox protein family have important regulatory functions in different tissues and cell types during embryogenesis. The SoxC proteins Sox4 and Sox11 show a strong overlapping expression pattern in the central and peripheral nervous systems. However, mice with a Sox4 or Sox11 deletion show no neural phenotype presumably because of functional redundancy among SoxC proteins. To gain insight into the possible functions of SoxC proteins in the developing mammalian nervous system, the role of Sox4 was initially studied following overexpression in terminal differentiating oligodendrocytes. For this purpose, transgenic mice were generated in which the Sox4 transgene was expressed under the control of the MBP promotor. Postnatally, these animals developed tremors and dyskinetic behaviours combined with severe myelin defects in the central nervous system. The significant hypomyelination of white matter tracts in the spinal cord and brain could be explained by the persistence of postmitotic oligodendrocytes in a premyelinating or early myelinating state. Sox proteins of the group C thus prevent terminal differentiation of glial precursors and contribute to the temporally precise initiation of the final developmental stage. To elucidate the functional redundancy between Sox4 and Sox11, both SoxC genes were specifically deleted in prospective noradrenergic and adrenergic neurons of the sympathetic nervous system. As a consequence, sympathetic ganglia in SoxC double deficient mice were strongly reduced in size during embryogenesis. This phenotype arises from an early proliferation defect of sympathoadrenal cells followed by an increase in apoptosis of sympathetic neurons during later stages. Due to the temporal difference in the expression of SoxC proteins in sympathetic ganglia, a sequential requirement of Sox4 and Sox11 could be demonstrated during development of the sympathetic nervous system. Sox11 is primarily responsible for the proliferation of tyrosine hydroxylase expressing cells in early sympathetic ganglia, whereas Sox4 ensures the survival of sympathetic neurons during later developmental stages. In contrast, Sox4 and Sox11 play only a minor role for noradrenergic differentiation. This contrasts with the strong impact of SoxC proteins on glial differentiation and demonstrates that the function of Sox4 and Sox11 is context, as well as cell type and tissue dependent.
Abstract
Während der Embryonalentwicklung übernehmen die Transkriptionsfaktoren der Sox-Proteinfamilie in unterschiedlichen Geweben und Zelltypen wichtige regulatorische Aufgaben. Die beiden Sox-Proteine der Untergruppe C Sox4 und Sox11 weisen im sich entwickelnden zentralen und peripheren Nervensystem ein stark überlappendes Expressions-muster auf. Dennoch konnten, vermutlich aufgrund funktioneller Redundanz zwischen den SoxC-Proteinen, in Sox4- oder Sox11-defizienten Tieren keine neuralen Defekte nach-gewiesen werden. Um Einblicke in die Funktion der SoxC-Proteine im entstehenden Säuger-Nervensystem zu erhalten, wurde im Rahmen dieser Arbeit zunächst die Rolle von Sox4 nach Überexpression in terminal differenzierenden Oligodendrozyten genauer untersucht. Zu diesem Zweck wurden transgene Mäuse generiert, die das Sox4-Transgen unter dem MBP-Promotor exprimierten. In diesen Tieren traten postnatal auffällig unkontrollierte Zitterbewegungen und dyskinetische Reaktionen auf, die mit schweren Myelin-Defekten im zentralen Nervensystem verbunden waren. Die Hypomyelinisierung im Rückenmark und Gehirn konnte durch das Verharren postmitotischer Oligodendrozyten in einem prä-myelinisierenden Zustand erklärt werden. Demzufolge wirken die Sox-Proteine der Gruppe C Differenzierungsprozessen in glialen Zellen entgegen und tragen zum zeitlich korrekten Einsetzen der terminalen Differenzierung bei. Zur Aufklärung der funktionellen Redundanz zwischen Sox4 und Sox11 wurden im zweiten Teil der Arbeit beide SoxC-Gene spezifisch in den zukünftigen noradrenergen und adrenergen Neuronen des sympathischen Nervensystems deletiert. In SoxC-doppelt-defizienten Mäusen wurde während der Embryogenese eine stark reduzierte Gangliengröße festgestellt. Dieser Phänotyp wird durch frühe Defekte in der Proliferation sympathoadrenaler Zellen und einer späten Zunahme apoptotischer Neurone ausgelöst. Aufgrund der zeitlich versetzten Expression von Sox4 und Sox11 in den sich entwickelnden Ganglien konnte für beide Transkriptionsfaktoren ein sequenzieller Bedarf aufgezeigt werden. Sox11 kontrolliert vorwiegend die frühe Proliferation sympathoadrenaler Zellen, während Sox4 hauptsächlich für das Überleben sympathischer Neurone verantwortlich ist. Für die noradrenerge Differen-zierung hingegen spielen Sox4 und Sox11 eine eher untergeordnete Rolle. Dies kontrastiert mit dem Einfluss der SoxC-Proteine auf die Differenzierung glialer Zellen und beweist, dass die Funktion von Sox4 und Sox11 Gewebe- und Kontext-abhängig ist.