Roles of co-stimulatory and co-inhibitory receptor expression in T cell dysfunction in HIV-1 and SIV infection
Language
Document Type
Issue Date
Issue Year
Authors
Editor
Abstract
Inhibitory signaling by the TCR co-receptor PD-1 has been associated with T cell dysfunction in multiple chronic viral infections, suggesting that the modification of TCR signaling may be exploited by pathogens to escape CTL responses. PD-1 expression on virus-specific and memory T cell populations in controlled and uncontrolled SIV-and HIV-1-infection was compared to characterize the circumstances of PD-1 expression on virus-specific CD8+ T cells. In both controlled live attenuated SIV- (LASIV) infection in rhesus macaques and HIV-1-infection in human elite controllers, elevated levels of PD-1 expression were observed on SIV- and HIV-1-specific CD8+ T cells. However, in contrast to chronic uncontrolled infection, controlled SIV or HIV-1-infection did not result in increased expression of PD-1 on total memory T cells, showing that generalized PD-1 expression on T cells is a distinguishing characteristic of uncontrolled lentiviral infections in primates. PD-1 expression on SIV-specific CD8+ T cells rapidly decreased after the emergence of CTL escape in cognate viral epitopes, but was maintained in the setting of low or undetectable levels of plasma viremia in LASIV-infected macaques, demonstrating that ongoing antigenic stimulation is an important prerequisite for the persistent expression of PD-1. PD-1 expression can therefore serve as a sensitive indicator of persistent, low-level virus replication. A comparison of the functional profiles associated with the expression of PD-1 on virus-specific CD8+ T cells in chronic wild-type SIV-infection and LASIV-infection showed that, contrary to previous reports, PD-1 expression is associated with increased cytotoxicity, proliferative potential, and cytokine release in both controlled and uncontrolled SIV-infection, demonstrating that PD-1 expression alone does neither define nor cause CD8+ T cell dysfunction. Employing a cross-species comparison of SIV-infected macaques and HIV-infected humans, downregulation of the stimulating TCR co-receptor CD28 on virus-specific CD8+ T cells was demonstrated in settings of uncontrolled viral infection and shown to increase with temporal disease progression. Loss of CD28 was shown to sensitively correlate with viral load in uncontrolled SIV-infection, and to discriminate elite controllers of HIV-1 with undetectable plasma viremia from those with residual, low level viremia. CD28 downregulation on PD-1+ virus-specific CD8+ T cells was associated with increased cytotoxicity in both wild-type SIV-infection and LASIV-infection, and decreased SIV-specific cytokine responses in LASIV-infection, identifying a key role of the modulation of TCR co-receptor expression in the fine-tuning of CTL effector functions during chronic viral infections, which may be target for manipulation by viral immune escape mechanisms and therapeutic intervention alike.
Abstract
Hemmung der signalgebenden Funktion des T-Zell-Rezeptors durch den Korezeptor PD-1 wurde im Zusammenhang mit eingeschränkter T-Zell-Funktion in verschiedenen viralen Infektionen nachgewiesen und gilt als möglicher Schutzmechanismus der Pathogene vor der zytotoxischen Immunantwort. Um die regulatorischen Voraussetzungen für die Expression von PD-1 zu charakterisieren wurde die Expression von PD-1 auf virus-spezifischen und allgemeinen CD8+ T-Gedächtniszellen in kontrollierter und unkontrollierter SIV- und HIV-1-Infektion verglichen. Sowohl in der kontrollierten Infektion von Rhesusaffen mit lebend-attenuierten SIV-(LASIV) Stämmen, als auch in Fällen selten auftretender spontaner Kontrolle der HIV-1-Infektion im Menschen, wurde eine erhöhte Expression von PD-1 auf SIV- und HIV-1-spezifischen CD8+ T-Zellen festgestellt. Im Gegensatz zur unkontrollierten lentiviralen Infektion erstreckte sich die Hochregulierung der PD-1-Expression in der kontrollierten SIV- oder HIV-1-Infektion jedoch nicht zusätzlich auf die größtenteils SIV-unspezifische Population der CD8+ T-Gedächtniszellen. Die unspezifische Hochregulierung der PD-1-Expression ist folglich ein Merkmal unkontrollierter lentiviraler Infektionen in Primaten. Während das Auftreten von CTL-Escape-Mutationen im Wildtyp SIV-Genom mit raschem Verlust der PD-1-Expression auf Virus-spezifischen CD8+ T-Zellen verbunden war, blieb die PD-1-Expression während niedriger oder nicht mehr nachweisbarer Plasmaviruslast in LASIV-infizierten Rhesusaffen erhalten. Stimulation des T-Zell-Rezeptors durch sein spezifisches Antigen scheint daher eine wichtige Voraussetzung dauerhafter PD-1-Expression zu sein, weshalb PD-1 als sensitiver Indikator für extrem niedrige virale Replikation dienen kann. Ein Vergleich des funktionalen Spektrums von PD-1+ und PD-1–, SIV-spezifischen CD8+ T-Zellen in unkontrollierter und kontrollierter SIV-Infektion ergab, dass in beiden Infektionstypen PD-1-Expression mit erhöhter virus-spezifischer Zytotoxizität, Proliferation und Zytokinsekretion korrelierte und PD-1-Expression somit nicht als die alleinige Ursache eingeschränkter T-Zellfunktion angesehen werden kann. Sowohl bei SIV-, als auch bei HIV-1-Infektion konnte eine Herabregulierung der Expression des stimulierenden Korezeptors CD28 festgestellt werden, welche sowohl mit dem Krankheitsfortschritt, als auch mit der Viruslast korrelierte, und im Falle der kontrollierten HIV-1-Infektion ausschließlich in Patienten mit residualer Viruslast auftrat. Der Verlust der CD28-Expression korrelierte mit erhöhter Zytotoxizität in der Wildtyp SIV- und LASIV-Infektion, sowie verringerter Zytokinsekretion in der LASIV Infektion. Die Modulation der T-Zell-Korezeptorexpression ist daher zentral an der Feinregulierung der Effektorfunktionen zytotoxischer CD8+ T-Zellen beteiligt und bietet sich als Ziel sowohl viraler Escape-Mechanismen, als auch therapeutischer Intervention an.