Rapid migration of leukocytes as well as their spatial and temporal coordinated interactions within distinct environments is pivotal for the initiation of both, innate and adaptive immune responses. Because dendritic cells (DCs) are uniquely able to activate naïve T cells they play a key role in the induction and orchestration of adaptive immunity. By sampling antigens in all tissues and transporting them to secondary lymphoid organs, DCs project the immunological status of the periphery to areas of high lymphocyte density and provide highly efficient activation of T and B cells. To fulfill this task, maturing DCs migrate chemotactically from peripheral tissues to draining lymph nodes where they present the processed antigens together with co-stimulatory signals. Accordingly, their migration from the sites of infection to the sites of effector cell activation is a prerequisite for the induction of adaptive immune responses. Cells migrating in an amoeboid manner such as DCs normally form only short-lived contacts to the substrate, thereby allowing rapid locomotion. Contrarily, strong adhesion inversely correlates with cell motility. This study describes a new viral immune-evasion mechanism targeting DC migration: herpes simplex virus type 1 (HSV-1) increases the adhesion of infected DCs to integrin ligands through the constitutive activation of LFA-1 and thus impairs their motility. This is performed by the activation of phosphoinositid 3-kinase (PI3K) together with the concomitant degradation of the cytohesin-interacting protein (CYTIP). PI3K activity leads to the augmented production of membrane-bound phosphatidylinositol trisphosphate, which recruits cytohesin-1 to the plasmamembrane where it interacts with CD18 and activates it. Moreover, the degradation of CYTIP withdraws the negative regulator of this cytohesin-1-mediated beta 2 integrin activation. Without CYTIP the PI3K-induced membrane localization of cytohesin-1 could not be reverted, thus resulting in permanent beta 2 integrin activation and ultimately adhesive arrest that immobilizes DCs. By the inhibition of migration HSV-1 interferes with the hallmark of DC biology, i.e. the ability to activate T cells in secondary lymphoid organs. Additionally, HSV-1 might directly impair T cell activation through prolonged DC/T cell contact and defective T cell detachment.

Sowohl die schnelle Migration von Leukozyten als auch ihre räumlich und zeitlich koordinierten Interaktionen innerhalb verschiedener Umgebungen sind entscheidend für die Auslösung angeborener und adaptiver Immunantworten. Da dendritische Zellen (DZ) die einzigartige Fähigkeit besitzen naive T Zellen aktivieren zu können, spielen sie eine Schlüsselrolle bei der Induktion und Steuerung der adaptiven Immunität. Durch die Aufnahme von Antigenen in allen Geweben und deren Transport in sekundäre lymphatische Organe übermitteln DZ den immunologischen Status der Peripherie in Bereiche hoher Lymphozytendichte und ermöglichen somit die effiziente Aktivierung von T und B Zellen. Dazu migrieren reifende DZ chemotaktisch aus peripheren Geweben in drainierende Lymphknoten, wo sie die prozessierten Antigene gemeinsam mit kostimulatorischen Molekülen präsentieren. Demzufolge ist ihre Migration von den Orten der Infektion zu den Orten der Effektorzell-Aktivierung eine Grundvoraussetzung für die Induktion adaptiver Immunantworten. Amöboid migrierende Zellen, wie z.B. DZ, bilden normalerweise nur kurzlebige Kontakte zum Substrat aus, was eine schnelle Migration ermöglicht. Im Gegensatz dazu korreliert eine starke Adhäsion negativ mit der Zellbeweglichkeit. Diese Arbeit beschreibt einen neuen viralen Mechanismus, welcher auf die DZ Migration abzielt: Herpes simplex Virus Typ 1 (HSV-1) steigert die Adhäsion infizierter DZ an Integrin-Liganden durch die konstitutive Aktivierung von LFA-1 und behindert damit ihre Beweglichkeit. Dies wird durch die Aktivierung der Phosphoinositid 3-Kinase (PI3K) gemeinsam mit der gleichzeitigen Degradation des cytohesin-interacting protein (CYTIP) erreicht. Die PI3K-Aktivität führt zur vermehrten Produktion von membrangebundenen Phosphatidylinositol- trisphosphaten, welche cytohesin-1 an die Plasmamembran rekrutieren wo es mit CD18 interagiert und selbiges aktiviert. Überdies entzieht die Degradation von CYTIP den negativen Regulator dieser beta 2 Integrin Aktivierung. Ohne CYTIP kann die PI3K-induzierte Membranlokalisation von cytohesin-1 nicht rückgängig gemacht werden, was in der permanenten beta 2 Integrin Aktivierung und letztlich dem adhäsiven Arrest und der Immobilisierung der DZ resultiert. Durch die Inhibition der Migration beeinträchtigt HSV-1 eine zentrale Funktion der DZ, d.h. die Fähigkeit T Zellen in sekundären lymphatischen Organen zu aktivieren. Durch die Verlängerung des DZ/T Zell Kontakts und ein gestörtes Ablösen der T Zellen könnte HSV-1 möglicherweise auch direkt die T Zell Aktivierung verringern.