Methods: Twelve healthy volunteers, six males and six females, aged 19-48 years, were stimulated daily during five consecutive days using a stimulation electrode attached to the volar right forearm. The strength of the electrical stimulus was adjusted such that the subject rated the pain intensity with 5 on a numeric rating scale ranging from 0 (no pain) to 10 (worst imaginable pain). In order to detect potential changes in pain perception, at the end of each stimulation session the subject was asked to reevaluate the pain intensity of the current strength which was originally rated with 5. By the use of psychophysiological tests, we investigated changes in the perception of non-noxious mechanical stimuli and examined the development of secondary mechanical hyperalgesia and allodynia in the area around the primary stimulation site. The stimulation and testing was repeated on several consecutive days in order to find out whether the effects of noxious stimulation on somatosensory perception are only short-term, or whether the changes persist after the noxious stimulus has ceased. In order to examine the long-time course of the changes in somatosensory perception resulting from repeated painful stimulation, the mechanophysiological tests were repeated and the areas of hyperalgesia and allodynia measured again three weeks after the first stimulation session, this time without further stimulation. Results: Repetitive noxious stimulation led to a decrease in the electrical detection threshold and an increase in the electrical pain threshold. Neither change was significant, but the results indicate that the sensibility to perceive an electrical stimulus tended to increase whereas pain sensibility tended to decrease after repetitive noxious stimulation. The pain rating assigned by subjects to the initial current strength before the start of the first stimulation session decreased significantly during each session. By the end of the stimulation period, there was a significant percentage increase of the stimulus strength necessary in order to maintain a constant pain rating. Taken together, these findings illustrate that the pain sensibility for the electrical stimulus decreased during one single stimulation session and that this effect at least partially endured until the next stimulation session one day after. Furthermore, repeated noxious stimulation led to a decrease in the mechanical detection threshold after stimulation. This effect failed to reach significance, but it does show an increase in sensitivity to mechanical stimuli after repeated noxious stimulation. The decrease in the mechanical pain threshold reached significance if the number of subjects in the sample was large enough. Thus repeated noxious stimulation caused significant secondary mechanical hyperalgesia. Meanwhile, three weeks after the start of the stimulation period, the mechanical detection threshold had increased significantly in comparison to the beginning of the study, which means that mechanical hypoalgesia had developed. In each case noxious electrical stimulation caused a red-flare reaction of the skin. Neither the areas of secondary mechanical hyperalgesia and allodynia nor the area of the reaction were significantly changed after repeated noxious stimulation. On day 22, the areas of hyperalgesia and allodynia had nearly disappeared and no flare reaction at all was detectable without further electrical noxious stimulation. Discussion: The results of the study illustrate that repeated noxious stimulation causes pronociceptive as well as antinociceptive activation. Repeated painful stimulation led to increasing habituation to the electrical stimulus. However, pronociceptive activation was not diminished after repetitive noxious stimulation, but remained broadly constant without accumulating over time. This disanalogy suggests that pronociceptive and antinociceptive phenomena are based upon separate mechanisms. Pronociceptive activation is an important protection strategy, because it enables the organism to react faster to threats and thereby helps avoid damage. Antinociceptive activation may play an important role in the prevention of chronic pain states and inadequately strong pain reactions. A better understanding of pronociceptive and antinociceptive mechanisms could help to interrupt the processes that underlie and sustain pain and to activate the endogenous pain control systems of the organism.

Methoden: Zwölf gesunde Probanden im Alter zwischen 19 und 48 Jahren, davon sechs weibliche und sechs männliche, wurden an fünf aufeinander folgenden Tagen mit einer Stimulationselektrode am volaren rechten Unterarm mit einer empfundenen Schmerzintensität von 5 auf einer numerischen Skala (NRS = Numeric Rating Scale) von 0 bis 10 elektrisch stimuliert. Um mögliche Anpassungsvorgänge detektieren zu können, wurde am Ende der elektrischen Stimulation ein erneutes Rating der zu Beginn der Stimulation mit NRS 5 bewerteten Stromstärke durchgeführt. Veränderungen der Empfindlichkeit für nicht noxische mechanische Reize sowie die Entwicklung einer Fläche sekundärer mechanischer Hyperalgesie beziehungsweise Allodynie um das primäre Stimulationsareal wurden mit Hilfe psychophysiologischer Testmethoden ermittelt. Durch die wiederholte Stimulation und Testung an mehreren aufeinander folgenden Tagen konnte untersucht werden, ob die durch die schmerzhafte Reizung ausgelösten Veränderungen in der somatosensorischen Wahrnehmung rein kurzfristiger Natur sind oder ob sie, zumindest partiell, den eigentlichen Schmerzreiz überdauern. Drei Wochen nach der ersten Untersuchungssitzung wurde ohne vorherige elektrische Stimulation die mechanophysiologische Testung erneut durchgeführt sowie die Hyperalgesie- und Allodyniefläche ermittelt. Dadurch konnte geprüft werden, ob nach einem längeren schmerzfreien Intervall die durch die repetitive noxische Stimulation ausgelösten Veränderungen persistierten oder bis zu welchem Grad sie reversibel waren. Ergebnisse: Die repetitive noxische Stimulation führte zu einem Absinken der elektrischen Detektionsschwelle sowie zu einem Ansteigen der elektrischen Schmerzschwelle. Beide Veränderungen waren statistisch nicht signifikant, deuteten aber darauf hin, dass die Empfindlichkeit, einen elektrischen Stimulus wahrzunehmen, durch die wiederholte schmerzhafte Reizung eher stieg, während die Schmerzempfindlichkeit eher sank. Das NRS-Rating für die Stromstärke x1 sank während einer einzelnen Stimulationssitzung signifikant ab. Die prozentuale Änderung der Reizstärke bezogen auf x1, die erforderlich war, um am Ende einer Stimulationssitzung die Schmerzstärke NRS 5 hervorzurufen, stieg bis zum Ende der fünf Stimulationssitzungen signifikant an. Beides zusammen bedeutet, dass die Empfindlichkeit für den elektrischen Schmerzreiz im Rahmen einer einzelnen Stimulationssitzung abnahm und dass dieser Effekt zumindest partiell bis zum nächsten Versuchstag anhielt. Die mechanische Detektionsschwelle nach Stimulation sank durch die repetitive noxische Reizung ab. Dieser Effekt war nicht signifikant, zeigte aber, dass die Empfindlichkeit, einen mechanischen Reiz wahrzunehmen, durch die wiederholte schmerzhafte Stimulation tendenziell stieg. Die mechanische Schmerzschwelle sank bei genügend großer Probandenzahl signifikant ab, die repetitive noxische Stimulation verursachte also eine relevante sekundäre mechanische Hyperalgesie. Drei Wochen nach dem Beginn der repetitiven noxischen Stimulation hingegen war die mechanische Schmerzschwelle im Vergleich zu Studienbeginn signifikant erhöht im Sinne einer mechanischen Hypoalgesie. An allen Versuchstagen wurde durch die schmerzhafte elektrische Stimulation eine Flarereaktion ausgelöst. Die Flächen sekundärer mechanischer Allodynie und Hyperalgesie sowie die Flarefläche änderten sich durch die wiederholte schmerzhafte Stimulation nicht signifikant. An d22 hatten sich die Allodynie- und die Hyperalgesiefläche weitgehend wieder zurückgebildet, eine Flarereaktion war ohne nochmalige elektrische Stimulation überhaupt nicht mehr nachweisbar. Diskussion: Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass durch repetitive noxische Stimulation eine sowohl pro- als auch antinozizeptive Aktivierung ausgelöst wird. Durch die wiederholte schmerzhafte Stimulation fand eine zunehmende Habituation an den elektrischen Schmerzreiz statt. Die pronozizeptive Aktivierung schwächte sich hingegen durch die wiederholte schmerzhafte Reizung nicht ab, sondern war an jedem Versuchstag in etwa gleicher Ausprägung vorhanden und summierte sich nicht über die Zeit. Der unterschiedliche zeitliche Verlauf spricht dafür, dass die pro- und antinozizeptiven Phänomene auf eigenständigen Mechanismen beruhen. Pronozizeptive Aktivierung stellt einen natürlichen Schutzmechanismus dar, da der Körper in die Lage versetzt wird, bei drohender Schädigung des Organismus schneller zu reagieren. Die Aktivierung antinozizeptiver Systeme hat möglicherweise die biologische Bedeutung, vor Schmerzchronifizierung und überschießend starken Schmerzreaktionen zu schützen. Ein besseres Verständnis der pro- und antinozizeptiven Mechanismen könnte helfen, gezielt die Abläufe zu unterbrechen, die Schmerz fördern und aufrecht erhalten sowie die körpereigenen endogenen Schmerzhemmsysteme zu aktivieren.