Die Expression von Cancer-Testis-Antigenen in Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen als mögliche Zielstrukturen für eine antigen-spezifische Immuntherapie

Abstract

Angesichts der hohen Inzidenz und der schlechten Prognose von Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen (HNSCC) ist die Entwicklung von neuen Therapien und diagnostischen Verfahren von großer klinischer Relevanz. Cancer-Testis-Antigene sind aufgrund ihrer auf Tumor- und Keimzellgewebe beschränkten Expression potentielle Zielstrukturen für eine antigen-spezifische Immuntherapie in Tumorpatienten. In dieser Arbeit wurden HNSCC-Tumorproben von 51 Patienten und angrenzendes gesundes Gewebe von 26 dieser Patienten sowie 9 HNSCC-Zelllinien mittels RT-PCR auf die Expression von 23 CT-Antigenen untersucht. Autologes Serum von 39 der Patienten wurde mittels ELISA auf eine spontane Immunantwort gegen 3 der untersuchten CT-Antigene untersucht. Entsprechend ihres Expressionsmuster wurden die CT-Antigene in 4 Gruppen eingeteilt. Bei den Antigenen der Gruppen 1 und 2, die sowohl in Tumorgewebe als auch in gesundem Gewebe nachgewiesen wurden, wird die bestehende Klassifikation als CT-Antigene im strengen Sinne in Frage gestellt, da es bei einer Immuntherapie gegen diese Antigene zu einer Autoimmunreaktion gegen gesundes Gewebe aus dem Kopf-Hals-Bereich kommen könnte. Im Gegensatz dazu konnten die CT-Antigene der Gruppe 3 zwar definitionsgemäß nicht in gesundem Gewebe, jedoch auch in keiner HNSCC-Tumorprobe nachgewiesen werden und scheinen somit prinzipiell nicht relevant für die antigen-spezifische Therapie von Kopf-Hals-Tumoren zu sein. Ideale Zielstrukturen für eine antigen-spezifische Immuntherapie in HNSCC-Patienten könnten schließlich die 8 streng tumorspezifischen CT-Antigene der Gruppe 4 sein. Unter diesen waren NY-ESO-1 und Hom-Tes-85 relativ selten exprimiert, SSX2, BAGE und MAGEC1 waren mäßig häufig exprimiert und sehr häufig konnten MAGEC2, SSX1 und MAGEA3 in 35%, 49% bzw. 71% der Tumorproben nachgewiesen werden. Eine polyvalente Immuntherapie, die gleichzeitig gegen die 8 CT-Antigene der Gruppe 4 gerichtet ist, könnte bei der Mehrheit der in dieser Arbeit untersuchten HNSCC-Patienten wirken, da 84% mindestens 1, 67% mindestens 2 und 41% mindestens 3 der CT-Antigene der Gruppe 4 exprimierten. In dieser Arbeit konnte über den Nachweis von spontan aufgetretenen Antikörpern erneut die starke Immunogenität von NY-ESO-1 belegt werden. Der fehlende Nachweis von Antikörpern gegen MAGEA3 und SSX2 deutet darauf hin, dass es erforderlich sein könnte, die Immunantwort auf CT-Antigene gezielt zu verstärken. Dies, sowie auch die genauere Erforschung der Immunantwort auf die hier identifizierten potentiellen Zielstrukturen für eine antigen-spezifische Immuntherapie in Kopf-Hals-Tumoren, bleibt Aufgabe zukünftiger Studien.

Cancer-Testis (CT) antigens are by definition expressed in tumor but not in healthy tissue except testis and might represent ideal targets for antigen-specific immunotherapy. Here, we present the first comprehensive analysis of CT antigen expression in patients with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Tumor samples (N = 51), and adjacent healthy tissue from patients with HNSCC were analyzed for the expression of 23 genes designated CT antigens using RT-PCR. Patient sera (N = 39) were screened for IgG antibody responses against NY-ESO-1, MAGEA3, and SSX2. According to their expression pattern antigens were divided into four groups. ADAM2, LIP1, SLLP1, AKAP3, CTAGE, ZNF165, CAGE, and FTHL17 were expressed in tumor and healthy tissue at comparable frequencies. NY-TLU-57, GAGE1, SAGE1 were expressed more frequently in tumor samples than in healthy tissues. TPTE, LDHC, SPO11 were expressed neither in tumor samples nor in healthy tissue. 8 CT antigens were expressed only in the tumor tissue and may represent ideal candidates for active immunotherapy in HNSCC: MAGEA3 was expressed in 72%, SSX1 in 49%, MAGEC2 in 35%, MAGEC1 in 26%, BAGE in 16%, SSX2 in 16%, HOM-TES-85 in 6%, and NY-ESO-1 in 4% of cases. 84% of tumor samples expressed at least one, 67% expressed at least two, and 41% expressed at least three of these antigens. Three patients showed an antibody response against NY-ESO-1. In conclusion, we demonstrate here that HNSCC frequently express CT antigens. Furthermore, a relatively high percentage of tumors express more than one CT antigen opening the perspective for polyvalent antigen-specific immunotherapy.