IL-3-Polymorphismen und Infektionsdynamik von Plasmodieninfektionen bei Kindern aus der Ashanti-Region, Ghana

Abstract

Die hohe Mortalität der Malaria vor dem reproduktiven Alter hat einen bedeutenden Selektionsdruck auf das humane Genom ausgeübt. Zeitpunkt und Verlauf der ersten Infektionen mit P. falciparum im Kleinkindalter sind entscheidend für das Risiko des Auftretens einer schweren Malaria tropica und sind von genetischen Wirts-faktoren abhängig. In Segregationsanalysen wurde die Chromosomenregion 5q31-33 mit der Kontrolle von Parasitämie und Reinfektionsdynamik bei jüngeren Individuen assoziiert. Wichtige Einflussfaktoren für den Verlauf der Malariapathogenese waren das Alter bei der Erstinfektionen, sowie der damit verbundene immunologische Status der infizierten Kinder. Das IL-3-Gen liegt auf dem Multigencluster 5q31-33, wobei eine direkte Rolle in der Pathologie der Malaria nicht bekannt ist. Es wurde eine molekularbiologische Typisierung von fünf ausgesuchten IL-3-Varianten (eine exonische und vier auf dem Promotor) basierend auf Blutproben und Daten einer klinisch-epidemiologischen Studie von 1070 Kindern aus Zentralghana durchgeführt. Die Kinder wurden im Alter von 3 Monaten rekrutiert und die Untersuchungen liefen bis zum Erreichen des 2. Lebensjahres. Die anschließende Assoziationsanalyse für Parasitämie mit P. falciparum, milde klinische Malaria, und Malaria-bedingte Anämie fanden in einer Längsschnittuntersuchung statt. Neben den Kandidaten-SNPs zeigte der Locus IL-3 rs40401, welche eine exonische, nichtsynonyme Mutation aufweist, die stärkste Assoziation (rs40401CT, RR 0,75; p = 4,1 x10-5; rs40401TT; RR 0,67; p = 2,0 x 10-8) für die milde Malaria auf. Dieser SNP verursacht einen Aminosäurenaustausch von Prolin auf Serin (Ser27Pro) durch die Substituition von Cytosin gegen Thymin auf dem ersten Nukleotid der 27sten Codon. Anschließende TDT und qTDT wurden durchgefürht, um informative Transmissionen festzustellen, bzw. In mögliche ethnische Abweichungen zu kontrollieren. Die Ergebnisse unterstreichen die Rolle von IL-3-Gen-Varianten für das Risiko einer milden Malaria und weisen auf eine Bedeutung von IL-3 für die Malariapathogenese hin.