Characterization of Pressure Sensitive Adhesive Systems for Transdermal Patches

Abstract

In general, transdermal patch development is a very straight forward, however non-systematic and not goal-oriented approach. Lack of methods for screening and collecting systematically data, even at the early stage of development, lead to the situation that most studies are performed via trial and error based on the personal experience of the developer. The scope of the present work was to evaluate statistically designed methods for formulation development and to systematically investigate analytical methods as claimed in the international guidances. Although many studies have been performed to investigate either the adhesion properties or the viscoelastic properties of plain pressure sensitive adhesives (PSAs), still little is known on the interaction of these properties if a low molecular weight substance is added. Most of the adhesion performance tests are influenced by the viscoelastic properties of the sample and should be described already in the development phase. Therefore, DMA/DMTA was used to investigate possible API-PSA interactions and to compare these measurements with standard adhesion performance tests. For this purpose patch-like samples as well as samples with sufficient thickness for rheometrical measurements were prepared. A method was developed to prepare patches of varying thicknesses and sizes comprising of a release liner, the adhesive matrix, the API and a backing membrane. Subsequently, the method was further modified to achieve samples of about 1200 µm thickness for rheometrical measurements. Special emphasis was laid on reproducibility and high quality of the samples (absence of air bubbles or coating defects). Therefore, the process was standardized and automatized as much as possible. The crosslinked acrylic PSA DuroTak® 87-4287 was mixed with increasing amounts of ibuprofen as a model drug, and the adhesion performance was measured as rolling ball tack, probe tack and shear adhesion in dependence of the ibuprofen concentration. These results were compared with data from frequency sweeps and temperature sweeps from DMA/DMTA measurements. It could be shown that DMA/DMTA was a suitable method to detect the influence of ibuprofen on DuroTak® 87-4287 in dependence of its concentration. Furthermore, DMA/DMTA was able to significantly reveal the phenomenon of antiplasticization for the investigated drug-loaded matrices, and based on the data the term “antiplasticization space” was introduced. The probe tack test proved itself as a fast method, applicable to the final pharmaceutical product and may be used as a process control sensor e.g. process analytical technology (PAT). In a second study it was decided to evaluate a systematic approach for a measurement system analysis (MSA) of the probe tack test. The strength of the introduced approach is on the one hand the possibility to identify significant parameters and their interactions with influence on the analytical test result. On the other hand the transferability of this methodology to other analytical methods is given. With the method of design of experiments (DoE), the effect of detachment speed, dwell time, contact force, adhesive matrix thickness and API content on the tack measurement of a pressure sensitive adhesive was investigated. The results implied that all investigated factors have a significant influence on the test parameters. Furthermore, interactions between dwell time, contact force, adhesive matrix thickness and API content could be identified. Remarkably, it was observed that with decreasing adhesive matrix thickness the PSA showed unexpectedly high tack values. This phenomenon could be explained by increased mechanical strength of thin PSA films caused by orientation of hydrophilic polymer chains of the PSA. In a final study, the method “Mixture Design” was evaluated as a Quality by Design (QbD) approach to develop a multiple polymer drug-in-adhesive system. Only few studies have been performed to investigate multiple polymer adhesive systems to be applied in transdermal patches, and information on the influence of the components on the performance of these systems is rare. This may be a result of the complexity of these systems rather than the various possible interactions of the components. As a model drug ibuprofen was chosen and blended with varying amounts of silicone adhesive, acrylic adhesive and oleyl alcohol. Drug-in-adhesive samples were prepared at different levels of the components according to the mixture design. Response surfaces of tack, shear adhesion, extent of creaming, crystallization, droplet size and droplet distribution range were obtained as contour plots. The results implied that the levels of the components had a significant effect on the performance of the patch. In all cases adhesion properties were decreased when compared to the plain adhesives. Remarkably, it could be observed that crystallization was decreased at all component levels and correlated well with the droplet size of the mixtures, whereas lowest crystallization was observed at smallest droplet sizes. No beneficial effect of oleyl alcohol on the performance of the patch was observed at any level and interestingly, its addition had a negative effect on all responses. Based on these results an optimized mixture of a multiple polymer adhesive system as transdermal patch was calculated with a numeric optimization and experimentally verified.

Die Entwicklung von transdermalen Pflastern basiert im Allgemeinen auf wenig systematischen, zielorientierten Methoden. Der Mangel an systematischen Methoden, die dem Screening und Sammeln von wissenschaftlichen Daten dienen könnten, führt dazu, dass die meisten Ergebnisse durch einfaches Ausprobieren erzielt werden. Demnach richten sich der Aufwand sowie letztendlich auch der Erfolg nach der Erfahrung des Entwicklers. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Erprobung von statistischen Methoden für die Formulierungsentwicklung und die systematische Untersuchung analytischer Methoden, so wie es in den internationalen Richtlinien gefordert wird. Obwohl bisher viele Untersuchungen durchgeführt wurden, um entweder die Klebeigenschaften oder die viskoelastischen Eigenschaften von reinen Haftklebstoffen zu bestimmen, ist wenig über die Änderung dieser Eigenschaften bekannt, wenn eine niedermolekulare Substanz hinzugefügt wird. Die meisten Tests zur Messung der Klebeigenschaften werden durch die viskoelastischen Eigenschaften der Probe beeinflusst und sollten bereits in der Entwicklungsphase bekannt sein. Daher wurde DMA/DMTA verwendet, um mögliche Arzneistoff/Haftklebstoff-Interaktionen zu untersuchen und die erhaltenen Ergebnisse mit denen von klassischen Klebkraft-Tests zu vergleichen. Für diesen Zweck mussten zum einen pflasterähnliche Proben hergestellt werden, um die Klebkraft zu messen; zum anderen wurden jedoch auch Proben mit ausreichender Dicke für rheometrische Messungen benötigt. Es konnte eine Methode entwickelt werden, die es erlaubte, Pflaster bestehend aus Schutzfolie, Haftklebstoffmatrix, Arzneistoff und einer Abziehfolie in unterschiedlicher Dicke und Größe herzustellen. Diese wurde dann weiter entwickelt, so dass Proben mit einer Dicke von ca. 1200 µm für rheometrische Messungen erhalten werden konnten. Besondere Aufmerksamkeit wurde dabei auf eine gute Reproduzierbarkeit und hohe Qualität (Abwesenheit von Luftblasen und Beschichtungsdefekten) gelegt. Aus diesem Grunde wurde der Prozess weitestgehend standardisiert und automatisiert. Der quervernetzte Acrylat-Haftklebstoff DuroTak® 87-4287 wurde mit steigendem Anteil an Ibuprofen als Modellarzneistoff gemischt und die Klebeigenschaften als Rolling Ball Tack, Probe Tack und Scherfestigkeit in Abhängigkeit von der Ibuprofen-Konzentration gemessen. Die Ergebnisse wurden mit Daten von Frequenz- und Temperaturversuchen aus DMA/DMTA-Messungen verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass DMA/DMTA geeignet ist, um den Einfluss von Ibuprofen auf DuroTak® 87-4287 in Abhängigkeit von seiner Konzentration zu bestimmen. Weiterhin konnte die Methode das Phänomen der Antiweichmachung für das untersuchte System signifikant nachweisen und der Begriff „antiplasticization space“ eingeführt werden. Im Rahmen dieser Untersuchungen erwies sich der Probe Tack-Test als eine schnelle Methode, mit dem Potenzial als Sensor für die Inprozesskontrolle eingesetzt zu werden, wie z.B. als Process Analytical Technology (PAT). Im zweiten Teil der Arbeit wurde ein systematischer Ansatz zur Untersuchung dieser analytischen Methode im Sinne einer Messsystemanalyse (MSA) entwickelt. Die Bedeutung der vorgeschlagenen Methode besteht zum einen in der Möglichkeit, signifikante Testparameter sowie deren Interaktionen mit Einfluss auf das Messergebnis zu bestimmen, zum anderen in der Übertragbarkeit auf weitere analytische Methoden. Unter Verwendung von statistischer Versuchsplanung konnte der Einfluss von Abzugsgeschwindigkeit, Druckhaltezeit, Anpresskraft, Klebschichtdicke und Arzneistoffgehalt auf das Messergebnis der Probe Tack-Messung eines Haftklebstoffes untersucht werden. Die Ergebnisse zeigten, dass alle untersuchten Faktoren einen signifikanten Einfluss auf das Messergebnis haben. Weiterhin konnten eindeutige Interaktionen zwischen Druckhaltezeit, Anpresskraft, Klebschichtdicke und Arzneistoffgehalt identifiziert werden. Bemerkenswerterweise konnten mit abnehmender Schichtdicke unerwartet hohe Messergebnisse des Probe Tack-Tests erhalten werden. Dieses Phänomen konnte durch Zunahme der mechanischen Festigkeit bei dünnen Haftklebstoffschichten mittels Orientierung von hydrophilen Polymerketten des Haftklebstoffes erklärt werden. Schließlich wurde im letzten Teil der Arbeit die Versuchsplanungsmethode „Mixture Design“ als ein Quality by Design (QbD) Ansatz zur Entwicklung von transdermalen Pflastern des Typs „drug-in-adhesive“ (DIA) mit einem multiplen Haftklebstoffsystem angewandt. Bisher haben sich nur wenige Studien mit der Verwendung von multiplen Haftklebstoffsystemen für transdermale Pflaster befasst, und nur wenige Informationen über den Einfluss der Komponenten auf die Klebleistung dieser Systeme liegen vor. Dies mag zum einen der Komplexität dieser Systeme, zum anderen den vielfältigen Interaktionsmöglichkeiten der Komponenten geschuldet sein. Ibuprofen wurde als Modellarzneistoff gewählt und Pflaster mit variierenden Mengen von Silikon-Haftklebstoff, Acrylat-Haftklebstoff und Oleylalkohol gemäß dem zuvor erstellten Mischungsplan hergestellt. Die erhaltenen „response surfaces“ von Tack, Scherfestigkeit, Phasentrennung, Kristallisierung des Arzneistoffes, Größe und Spannweite der Tröpfchen wurden als Kontur-Diagramme dargestellt. Die Ergebnisse zeigten, dass die Mischungsverhältnisse der Komponenten einen signifikanten Einfluss auf die Klebleistung des Pflasters hatten. Bei allen Mischungen war die Klebleistung im Vergleich zu Proben mit reinen Klebstoffen schwächer. Bemerkenswerterweise konnte eine Reduktion der Kristallisation des Arzneistoffes bei allen hergestellten Pflastern beobachtet werden. Diese war mit der Größe der Tröpfchen in den Haftklebstoffmischungen insofern korreliert, dass die geringste Arzneistoffkristallisation bei den Mischungen mit den kleinsten Tröpfchen beobachtet wurde. In Bezug auf die gemessenen Eigenschaften konnte hingegen durch die Zugabe von Oleylalkohol kein positiver Effekt beobachtet werden. Basierend auf diesen Resultaten konnte eine optimierte Mischung eines multiplen Haftklebstoffsystems für die Anwendung als transdermales Pflaster über eine numerische Optimierung berechnet und anschließend experimentell bestätigt werden.