In Signaltransduktionsprozessen wird die Aktivität vieler Proteine hauptsächlich durch Phosphorylierung und Dephosphorylierung reguliert. Kinasen und Phosphatasen sind die Gegenspieler in diesem fein abgestimmten Regulationsprozess. Bezogen auf die Tyrosinphosphorylierung sind die konkreten Gegenspieler Proteintyrosinkinasen (PTKs) und Proteintyrosinphosphatasen (PTPs). Vertreter dieser Enzymfamilie sind an der Regulation zahlreicher biologischer Prozesse beteiligt. So ist die Proteintyrosinphosphatase SHP-1 ein negativer Regulator multipler Signaltransduktionprozesse. Sie gehört zur Gruppe der intrazellulären Phosphatasen und kommt vor allem in Zellen des Immunsystems, aber auch in Nervenzellen sowie in Spermien vor. Die SHP-1 spielt vor allem im Reifungsprozess dieser Zellen eine Rolle [1,2]. Die Aktivierung der SHP-1 erfolgt durch Bindung von Liganden an ihre N-terminale SH2-Domäne. Im ligandenfreien Zustand blockiert die SH2-Domäne das katalytische Zentrum der SHP-1. Die Bindung eines Liganden führt zu einer Konformationsänderung der SH2-Domäne und damit zur Freigabe der katalytischen Domäne. Für die physiologischen Funktionen ist die Bindung der SH2-Domäne an das ITIM-Motiv wesentlich [3]. Wegen ihrer entscheidenden Rolle in der Signaltransduktion sind Kinasen und Phosphatasen interessante Zielproteine für potentielle Arzneimittel. Dazu können entweder ihre aktiven Zentren gehemmt oder die Bindedomänen (SH2, PTB, IP3) durch aktivierende oder inaktivierende Liganden besetzt werden [4]. Voraussetzung für diese sogenannte Signaltransduktionstherapie ist die Internalisierung der Inhibitoren oder Liganden in die entsprechenden Zellen. Das kann mit Hilfe von untoxischen Penetrationshelfern, z.B. Zell-penetrierenden Peptiden, gelingen, setzt aber eine Stabilisierung der Inhibitoren oder Liganden gegen enzymatischen Abbau voraus. Im Falle der sehr selektiv wirksamen, aber leicht abbaubaren Peptide erfordert das eine Stabilisierung gegen Proteasen und möglichst auch gegen Phosphatasen. Dazu können entweder nichtproteinogene Aminosäuren in die Peptide eingebaut oder die Peptide zyklisiert werden [5, 6, 7]. Eine besonders effektive, aber synthetisch sehr anspruchsvolle Methode ist dabei die Rückgratzyklisierung. Abgeleitet vom Modelling eines angepassten Liganden für die SH2-Domäne der SHP-1 und einer angestrebten Phosphatasestabilität des Phosphotyrosin-Restes wurde von uns die Rückgratzyklisierung solcher Oktapeptiliganden versucht, bei denen die Lactambrücke am Phosphotyrosin beginnt