Analysis of retinoblastoma protein function in the regulation of apoptosis

Ziel: Im Rahmen dieser Arbeit sollte die Rolle des Retinoblastoma-Proteins (RB) in der negativen Regulation von programmiertem Zelltod untersucht werden. Die Analyse des Einflusses verschiedener aktivitätserhaltender RB-Punktmutanten auf individuelle Apoptose-Signalwege sollte Aufschluss über Mechanismen der Apoptose-Regulation durch RB geben. Thesen: Die negative Regulation von Zellwachstum und Apoptose sind zwei unabhängige Funktionen des Retinoblastoma-Proteins (RB). RB-vermittelter Zellzyklusarrest ist nicht grundsätzlich mit einer erhöhten Resistenz gegenüber Apoptose-aktivierenden Stimuli verbunden RB-vermittelter Zellzyklusarrest kann die Aktivierung von Caspasen nach DNA Schäden hemmen. Die negative Regulation von Apoptose durch RB kann unabhängig von der Regulation von Genaktivität erfolgen. Die Expression von Caspase-resistentem RB (RB-MI) verleiht murinen Fibroblasten-Zellen selektiven Schutz vor TNFR1-aktivierter Apoptose. Diese Resistenz lässt sich auf eine RB-MI-abhängige Unterbrechung des mitochondrialen Apoptose-Signalwegs zurückführen, die durch die Abwesenheit von Caspase-Spaltprodukt des Bid-Proteins gekennzeichnet ist.