PI3Kγ als ein Mediator der septischen Enzephalopathie

Die septische Enzephalopathie (SE) ist eine frühe Organmanifestation einer Sepsis. Sie äußert sich initial in Form von Wahrnehmungs- und Konzentrationsstörungen, die progredient sein können bis hin zum Koma. Der Verlust der Integrität der Blut-Hirn-Schranke (BHS) infolge verstärkter Aktivität von Matrixmetalloproteasen (MMP) spielt dabei eine entscheidende Rolle. Die gestörte BHS-Funktion, verstärkter Übertritt pro-inflammatorischer Zytokine aus dem Blut und Invasion aktivierter Leukozyten führen zu einer gesteigerten neuroinflammatorischen Aktivität und Mikroglia-Aktivierung. Das unter anderem in Immunzellen exprimierte Signalmolekül PI3Kγ spielt eine wichtige Rolle bei der Kontrolle inflammatorischer Reaktionen. Der Einfluss von PI3Kγ auf die Entwicklung der SE, insbesondere auf die Integrität der BHS, war bislang nicht bekannt und wurde in einem in-vivo-Modell untersucht. Als mechanistisches Modell wurde eine intraperitoneale Injektion von LPS an drei Mausstämmen angewandt, die sich in der Expression der katalytischen PI3Kγ-Untereinheit p110γ unterscheiden: Der C57BL6/J-Wildtyp-Stamm verfügt über die natürliche p110γ, im PI3Kγ-KO-Stamm ist die Expression genetisch deaktiviert, der PI3Kγ-KD-Stamm exprimiert eine kinase-inaktive p110γ-Mutante. In Tieren des KO-Stammes kam es infolge der LPS-Injektion zu einer gegenüber Wildtyp- und KD-Stamm erhöhten BHS-Permeabilität für Plasmaproteine, die auf eine verstärkte MMP-Expression durch Mikroglia zurückgeführt werden konnte. Bei in-vitro-Untersuchungen an primären Mikroglia aus Gehirnen von KO-Mäusen war im Vergleich zu Mikroglia aus Wildtyp- bzw. KD-Mäusen eine verstärkte LPS-induzierte MMP-Bildung nachweisbar. Hinweise auf einen Einfluss der cAMP-moderierenden Funktion von PI3Kγ über den cAMP-PKA-Signalweg auf die Expression von MMP, insbesondere MMP-9, wurden gewonnen. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen eine moderierende Wirkung der kinase-unabhängigen Funktion von PI3Kγ auf die LPS-induzierte MMP-Bildung in Mikroglia.