Die Wirkung von Stickstoffmonoxid auf Isoprenalin-induzierte positiv inotrope Effekte beim hypertrophierten Herzen der Ratte

Abstract

Wir untersuchten die Wirkung des NO-Donators S-Nitroso-N-Acetyl-D,L-Penicillamin (SNAP) auf Isoprenalin-induzierte positiv inotrope Effekte bei Muskelstreifen des linken Ventrikels in drei verschiedenen Modellen myokardialer Hypertrophie: a) 12-16 Wochen alte männliche Spontan-hypertensive Ratten (SHR) vs. gleichalte normotensive Wistar-Kyoto-Ratten (WKY), b) im Alter von 6 Wochen 5/6 nephrektomierte männliche Wistar-Kyoto-Ratten (SNX) 7 Wochen nach Nephrektomie vs. scheinoperierte Ratten (SOP) und c) 8 Wochen alte männliche WKY-Ratten mit subtotaler Aortenstenose (AOB) vs. SOP. Bei allen drei Modellen war das Verhältnis von Herz- zu Körpergewicht signifikant höher als in den Kontrollgruppen. Isoprenalin (10-11 - 10-5M) bewirkte konzentrationsabhängige Zunahmen der Kontraktionskraft auf die elektrisch gereizten Ventrikelstreifen. Ein Versuch mit dem spezifischen ß1-Adrenozeptorantagonisten CGP 20712 A (3 x 10-7M) und dem ß2-Adrenozeptorantagonisten ICI 118,551 (5 x 10-8M) zeigte, daß die Isoprenalinwirkung beim Rattenherzen allein durch ß1-Adrenozeptoren vermittelt wird. Die maximale Zunahme der Kontraktionskraft war bei SHR vs. WKY gleich, bei SNX und AOB jedoch reduziert. Bei Ratten der Kontrollgruppen (WKY und SOP) rief der NO-Donator SNAP (10-5M) eine signifikante Rechtsverschiebung der Isoprenalin-Konzentrations-Wirkungs-Kurve hervor, diese Rechtsverschiebung konnte durch Methylenblau (10-5M) aufgehoben werden. Bei Ventrikelstreifen von SHR, SNX und AOB hatte SNAP hingegen keinen signifikanten Effekt auf die Isoprenalin-induzierten positiv inotropen Wirkungen. Das lösliche cGMP-Analogon 8-Bromoguanin 3':5'-zyklisches Monophosphat (8-Br-cGMP) hatte den gleichen Effekt wie SNAP. Wir schließen daraus, daß im Zustand myokardialer Hypertrophie NO-Wirkungen beeinträchtigt sind. Solch eine Beeinträchtigung des NO-Systems könnte zur Entwicklung und/oder Erhaltung myokardialer Hypertrophie beitragen. α β γ

We examined the effects of the NO-donor S-Nitroso-N-Acetyl-D,L-Penicillamin (SNAP) on isoprenaline induced positive inotropic effects in muscle strips of the left ventricle gained from three different models of myocardial hypertrophy: a) 12 to 16 weeks old male spontaneously hypertensive rats (SHR) compared to age matched normotensive Wistar Kyoto rats (WKY), b) in the age of 6 weeks 5/6 nephrectomized male Wistar Kyoto rats (SNX) compared to sham operated rats (SOP) and c) 8 weeks old male WKY rats with subtotal aortic stenosis (AOB) compared to sham operated rats (SOP). In all three models the heart-to-body weight ratio was significantly higher than in control groups. Isoprenaline (10-11 - 10-5M) induced a concentration dependant increase of the contractile force in the electrically driven ventricle strips. One experiment with the specific ß1 adrenozeptorantagonist CGP 20712 A (3 x 10-7M) and the ß2 adrenozeptorantagonist ICI 118,551 (5 x 10-8M) revealed that the effects of isoprenaline are mediated only by means of ß1 adrenozeptors in the rat heart. The maximum increase of the contractile force was similar in SHR and WKY, but reduced in SNX and AOB. In rats of the control group (WKY and SOP), the NO donor SNAP (10-5M) induced a significant right shift of the isoprenaline concentration effect curve, this right shift was reversible after methylene blue (10-5M). In ventricle strips of SHR, SNX and AOB, SNAP failed to change the positive inotropic effects of isoprenaline. The soluble cGMP analogue 8-Bromoguanin 3':5'-cyclic monophosphate (8-Br-cGMP) had the same effects as SNAP. We conclude that in myocardial hypertrophy NO effects are impaired. Such an impairment of the NO system could contribute to the development and/or maintenance of myocardial hypertrophy.