Prognostische Relevanz von Rho-GDP dissociation inhibitor Proteinen beim Mammakarzinom

Abstract

Rho-GTPasen gehören der Ras-Superfamilie an. Sie spielen eine Rolle bei der Regulation von fundamentalen Zellprozessen wie z.B. der Zellmigration, der Adhäsion, der Apoptose und dem Zellzyklus. Eine ihrer wichtigsten Aufgaben ist die Reorganisation des Aktinzytoskeletts, ein elementares Phänomen in der Zellmigration. Der Aktivitätszustand von Rho-GTPasen wird in einem Zyklus über Regulatorproteine gesteuert und ist von ihrer GTP/GDP-Bindung bestimmt. Unter Anderem sind hier drei bekannte Rho-GDIs (Rho-GDP dissociation inhibitors) von Bedeutung: Rho-GDIα, Rho-GDIβ und Rho-GDIγ. Rho-GDIs halten Rho-GTPasen im inaktiven Zustand. Während Rho-GDIα ubiquitär präsent ist, wird Rho-GDIβ hauptsächlich in hämatopoetischen Zellen exprimiert. Beide GDIs werden auch in Tumoren exprimiert. Die Expressionsstärke von Rho-GTPasen und ihrer Regulationsproteine haben einen Einfluss auf die Tumorprogression. Je nach Tumorentität werden Rho-GDIs entweder tumorhemmende oder tumorfördernde Eigenschaften zugeschrieben. Des Weiteren werden Rho-GDIs in Tumoren mit der Entwicklung von Chemoresistenzen in Verbindung gebracht. Die Expression von Rho-GDIα und Rho-GDIβ wurde in 117 paraffineingebetteten Proben von invasiven Mammakarzinomen mit Primärdiagnose im Jahre 1999 mittels Immunhistochemie untersucht. Die Mehrzahl der Patientinnen wurde chemotherapeutisch nach dem CMF-Schema adjuvant behandelt. Diese Subgruppe wurde gesondert analysiert. Für Rho-GDIβ zeigte sich kein Effekt auf das krankheitsfreie oder Gesamt-Überleben, wohingegen hohe Rho-GDIα-Level signifikant mit einem längeren Überleben korrelierten. Den Ergebnissen der multivariaten Analyse zufolge hat Rho-GDIα einen unabhängigen prognostischen Wert beim Mammakarzinom. Auch in der CMF- therapierten Subgruppe korrelierte eine starke Expression von Rho-GDIα mit einem längeren krankheitsfreien Überleben. Im Vergleich zu den Patientinnen, die keine CMF-Chemotherapie erhielten, profitierte die CMF-Subgruppe deutlich von einer hohen Rho-GDIα Expression. Rho-GDIα könnte ein potenziell nützlicher Biomarker für die Therapie des invasiven Mammakarzinoms sein.