Neue Modulatoren des NO-generierenden Systems

Stickstoffmonoxid (NO) besitzt eine Reihe physiologischer und pathophysiologischer Effekte und wird mit einer Vielzahl an Erkrankungen in Verbindung gebracht, die sowohl aus einer reduzierten als auch aus einer erhöhten NO-Freisetzung resultieren. Im Rahmen dieser Arbeit wurden verschiedenartige Prodrugs von Nω-Hydroxy-L-arginin (NOHA), dem natürlichen Intermediat der NO-Synthase(NOS)-Katalyse, als potenzielle NO-Donoren untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die NOHA-Prodrugs eine im Vergleich zu NOHA deutlich verbesserte hydrolytische und oxidative Stabilität besitzen. Eine Umsetzung der Prodrugs mit verschiedenen Enzymquellen zu NOHA konnte nicht gezeigt werden, dafür erfolgte eine Umsetzung durch Schweinelebermikrosomen und mitochondrien zu L-Arginin. Eine Möglichkeit zur indirekten Hemmung der NOS ist die selektive Inhibierung der Dimethylarginin Dimethylaminohydrolase (DDAH). Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine Reihe von Verbindungen auf NOS-Hemmung getestet und ein potenter und gegenüber den NOS-Isoenzymen selektiver DDAH-Inhibitor gefunden, der ein aussichtsreicher Kandidat für die Arzneistoffentwicklung darstellt. Eine weitere Möglichkeit zur Senkung der NO-Synthese ist die direkte Hemmung der NOS. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde eine Substanz entwickelt, welche die nNOS und eNOS, jedoch nicht die iNOS hemmt. Es konnte gezeigt werden, dass diese Selektivität durch die Beeinflussung der Reduktasedomäne hervorgerufen wird. Weiterhin wurde extern die Affinität dieser Verbindung zu dopaminergen, serotoninergen und adrenergen Rezeptoren getestet. Die Substanz zeigte eine selektive Hemmung des D4- und 5-HT1A-Rezeptors, die allerdings relativ schwach ausfiel. Daher wurden im Rahmen dieser Arbeit zwei weitere Verbindungen synthetisiert, die eine erhöhte Affinität zeigten. Das erhaltene Profil der Verbindungen ist bislang einzigartig und rechtfertigt weiterführende Untersuchungen.