Dokument: Einfluss der Transkriptionsfaktoren Snail1 und Twist1 auf die EMT in kolorektalen Adenomen und Karzinomen

Titel:	Einfluss der Transkriptionsfaktoren Snail1 und Twist1 auf die EMT in kolorektalen Adenomen und Karzinomen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=27419
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20131021-132015-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr. Flügen, Georg [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 16,50 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 18.10.2013 / geändert 18.10.2013
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Die Epitheliale-Mesenchymale Transition (EMT) ist ein entwicklungsgeschichtlich stark erhaltenes Zellprogramm, durch das sessile epitheliale Zellen mesenchymale Eigenschaften, wie Motilität und Invasivität erlangen. Die in dieser Arbeit untersuchten Transkriptionsfaktoren Snail1 und Twist1 werden nicht nur mit der EMT, sondern auch mit dem damit häufig verbundenen Verlust von E-Cadherin, einem epithelialen Zelladhäsionsmolekül, in Verbindung gebracht. Diese Arbeit geht der Frage nach, ob diese Transkriptionsfaktoren schon in kolorektalen Adenomen nachweisbar sind, und ob ein hemmender Einfluss auf die E-Cadherin Expression in kolorektalen Adenomen oder kolorektalen Karzinomen nachweisbar ist. Dazu wurden 41 kolorektale Adenome und 251 kolorektale Karzinome (CRC) untersucht. Mit Hilfe einer qRT-PCR (quantitativen real-time PCR) wurden die Adenome auf ihren Gehalt an SNAI1/Snail1, TWIST1/Twist1, CDH1/E-Cadherin und CDH2/N-Cadherin mRNA (Transkriptionsebene) untersucht. Außerdem wurde eine immunhistochemische Färbung (IHC) derselben Adenome angefertigt, um die Expression der Proteine Snail1 und E-Cadherin zu untersuchen (Translationsebene). Mit Hilfe von Tissue Micro Arrays wurden die 251 CRC in einer immunhistochemischen Färbung auf die Expression von Snail1, E-Cadherin und Ki-67, einem Proliferationsmarker, untersucht. Diese Ergebnisse wurden mit den erhobenen Überlebensdaten korreliert. In den Adenomen fand sich SNAI1 und CDH1 mRNA in mehr als der Hälfte der Proben. TWIST1 mRNA war nur in weniger als der Hälfte der Adenome nachweisbar. In der untersuchten kolorektalen Normalmukosa fand sich hingegen keine mRNA von SNAI1, TWIST1 oder CDH2. Ein signifikanter CDH1-Verlust in kolorektalen Adenomen im Vergleich zur Nomalmukosa wurde festgestellt (p=0,035). Außerdem zeigte sich eine signifikante Korrelation zwischen dem Verlust von CDH1 mRNA und dem Vorhandensein von SNAI1 mRNA (p=0,004), sowie der Co-Expression von SNAI1 und TWIST1 mRNA (p=0,003) in kolorektalen Adenomen. Auch in der IHC bestätigte sich der Einfluss von Snail1 auf den Verlust von E-Cadherin in kolorektalen Adenomen. In einem nächsten Schritt wurden die 251 CRC untersucht und es konnte kein Einfluss von Snail1 auf die Expression von E-Cadherin festgestellt werden. Zwischen Snail1 positiven und Ki-67 positiven CRC zeigte sich jedoch eine signifikante Korrelation (p=0,001). In der Kaplan-Meier-Analyse des Gesamtüberlebens zeigten die Faktoren Snail1, E-Cadherin und Ki-67 jedoch keinen signifikanten Einfluss. Insgesamt zeigen die Ergebnisse, dass SNAI1/Snail1 schon in den Vorstufen maligner kolorektaler Tumore exprimiert wird und dort einen Einfluss auf den Verlust von CDH1/E-Cadherin zu haben scheint. Auch TWIST1 konnte schon in Adenomen nachgewiesen werden, hat aber offenbar keinen Einfluss auf die CDH1 Expression. Im Gegensatz zu den Adenomen zeigte sich in den CRC kein Einfluss von Snail1 auf den E-Cadherin Verlust. Es liegt die Vermutung nahe, dass der E-Cadherin Verlust in kolorektalen Karzinomen durch andere Signalwege (z.B. β-Cathenin/WNT-Signalweg) bedingt sein könnte. Die klinische Relevanz der festgestellten Expression von EMT-Initiatoren in benignen Vorläufern muss, ebenso wie deren Einfluss auf die maligne Progression dieser Läsionen, noch in prospektiven Studien weiter untersucht werden.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	21.10.2013
Dateien geändert am:	21.10.2013
Promotionsantrag am:	07.11.2012
Datum der Promotion:	14.10.2013