Dokument: Role of eNOS and Nrf2 in the vascular effects of (‐)‐epicatechin
| Titel: | Role of eNOS and Nrf2 in the vascular effects of (‐)‐epicatechin | |||||||
| Weiterer Titel: | Die Rolle von eNOS und Nrf2 bei den vaskulären Effekten von (‐)‐Epicatechin | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=28432 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20140220-113727-9 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Dr.rer.nat. Krenz, Tomasz [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Univ.‐Prof. Dr. med. Malte Kelm [Gutachter] Prof. Dr. Lammert, Eckhard [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | eNOS, Nrf2, epicatechin, vascular function | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | The mechanisms by which dietary flavanols mediate their vascular effects are not well understood. Accumulating data support the evidence that flavanol‐rich foods like cocoa are able to improve endothelium‐dependent vasorelaxation in healthy subjects,
as well as in pathological conditions. Proposed mechanisms include an increase in nitric oxide (NO)‐bioavailability by direct activation of the endothelial NO synthase (eNOS) or by affecting the redox state of vascular cells. (‐)‐Epicatechin is the most abundant flavanol monomer in cocoa and seems to be the active component responsible for those effects. However a direct link between the eNOS/NO signaling pathway and vascular response to (‐)‐epicatechin in vivo has never been demonstrated so far. The transcription factor nuclear factor (erythroid‐derived 2)‐like 2 (Nrf2) is a key master switch controlling the expression of enzymes involved in the regulation of the cellular redox state, is activated by electrophilic compounds, and it is a potential in vivo target of (‐)‐epicatechin or its circulating metabolites. This work aimed at investigating the role of eNOS and Nrf2 in the vascular response to (‐)‐epicatechin in living mice. This study provides novel evidence that both eNOS and Nrf2 are required to improve vascular function by (‐)‐epicatechin in vivo and indeed are targets of circulating (‐)‐epicatechin metabolites in vascular tissue. The underlying mechanisms include an activation of eNOS by phosphorylation and increased NObioavailability as assessed by increases in the secondary messenger cyclic guanosine monophosphate (cGMP), and activation of cGMP‐dependent kinase (PKG)‐dependent vasodilator‐stimulated phosphoprotein (VASP) phopsphorylation, along with regulation of glutathione (GSH) levels and Nrf2‐dependent expression of antioxidant response genes and redox state in the heart and in the lung of the mice. These effects are absent by administration of NOS inhibitors, and in mice lacking eNOS (eNOS‐/‐) or Nrf2 (Nrf‐/‐). In addition, novel potential pathways targeted by (‐)‐epicatechin were identified in vascular tissue by global transcriptional profiling, including regulation of the xenobiotic defense pathway controlled by the aryl hydrocarbon receptor (AhR) as well as calcium signaling/handling in the smooth muscle cell. In conclusion both, increased NO production by eNOS and reduced NO consumption by Nrf2 mediated antioxidant defense can increase NO‐bioactivity in the vascular wall.Die Mechanismen für die vaskulären Effekte von Nahrungsflavanolen sind weitgehend unbekannt. Immer mehr Daten deuten darauf hin, dass favanolreiche Nahrungsmittel, wie beispielsweise Kakao in der Lage sind die endothelabhängige Gefäßfunktion im Menschen unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen zu verbessern. Es wird angenommen, dass eine Erhöhung der Stickstoffmonoxid (NO) Verfügbarkeit durch Aktivierung der endothelialen NO Synthase (eNOS), und eine Regulation des Redoxsystems vaskulärer Zellen zu den zugrundeliegenden Mechanismen gehören. (‐)‐Epicatechin ist die häufigste monomere Flavanol Substanz im Kakao und scheint als solche aktiv für die Effekte von Flavanolen verantwortlich zu sein. Allerdings wurde der direkte Zusammenhang zwischen der eNOS/NO Signalkaskade und der (‐)‐Epicatechin vermittelten vaskulären Antwort noch nicht gezeigt. Der Transkriptiosfaktor nuclear factor (erythroid‐derived 2)‐like 2 (Nrf2) ist ein Master‐Regulator für die Kontrolle des zellulären Redoxstatus durch Regulation der Expression beteiligter Enzyme. Nrf2 kann durch elektrophile Substanzen aktiviert werden, potentiell auch durch (‐)‐Epicatechin oder entsprechende zirkulierende Metabolite. Das Ziel dieser Arbeit war es daher die Rolle von eNOS und Nrf2 in der Gefäßantwort auf (‐)‐Epicatechin in vivo zu untersuchen. Diese Arbeit zeigt, dass sowohl eNOS als auch Nrf2 notwendig sind, um die Gefäßfunktion in vivo zu erhöhen, und dass diese Faktoren an den Mechanismen im vaskulären Gewebe beteiligt sind. Zu den zugrundeliegenden Mechanismen gehören: Eine Aktivierung der eNOS durch Erhöhung der Phosphorylierung; Eine Erhöhung der NO Verfügbarkeit gemessen als Erhöhung des sekundären Botenstoffes zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) und Aktivierung der cGMP‐abhängigen Proteinkinase (PKG), gezeigt als Erhöhung der vasodilatator‐stimulierten Phosphoprotein (VASP) phosphorylierung. Darüber hinaus wurde eine Regulation des Redoxsystems im kardiovaskulären Gewebe wie dem Herzen und der Lunge als Erhöhung der Glutathion (GSH) Level nachgewiesen. Wichtig ist, dass diese Effekte in eNOS‐/‐ und Nrf‐/‐ Mäusen, und mit NOS‐Inhibition nicht länger nachweisbar waren. Des weitern was es durch Microarray Analysen in dieser Arbeit möglich neue potentielle Signalwege für die vaskulären Effekte von (‐)‐Epicatechin zu identifizieren, darunter Signalkaskaden zum Abbau xenobiotischer Substanzen unter Kontrolle des Aryl‐Hydrocarbon‐Rezeptors (AhR), sowie die Regulation der Kalzium‐ Homöostase in vaskulären, glatten Muskelzellen. Zusammenfassend sind eine Erhöhung der NO Produktion durch eNOS und ein erniedrigter NO Abbau durch die Nrf2 vermittelte antioxidative Antwort maßgeblich für Erhöhung der NO Verfügbarkeit in der Gefäßwand. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 20.02.2014 | |||||||
| Dateien geändert am: | 20.02.2014 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 12.12.2013 | |||||||
| Datum der Promotion: | 03.02.2014 |
