PUB - Publikationen an der Universität Bielefeld

Hyaluronan bildet einen wichtigen Bestandteil der Extrazellularmatrix. Nachdem der Ort der Synthese lange Zeit unbekannt war, konnte die Synthase 1984 an der zytosolischen Seite der Plasmamembran lokalisiert werden. Aber bislang konnte kein Hyaluronan-Exporter zweifelsfrei identifiziert werden. Die Synthase selbst galt lange Zeit als ein Kandidat. Auch über die Regulation des Exports war bisher nichts bekannt. Diese Arbeit konnte erstmals den ABC-Transporter MRP5 (ABCC5) als Hyaluronan-Exporter in Fibroblasten durch die Hemmung mit siRNA zweifelsfrei identifizieren. Eine gezielte Reduktion der MRP5 mRNA- und Protein-Expression führte zu einer Abnahme des Hyaluronan-Exports. Auch ins Zytosol eingeschleuste Hyaluronan-Oligosaccharide können mit dem MRP5-Transporter wechselwirken und den Export des MRP5-Substrats Fluorescein und endogen synthetisierten Hyaluronans hemmen. In Fibroblasten wird der Hyaluronan-Export durch den second messenger cGMP reguliert. In MRP5-defizienten Fibroblasten wird MRP5 durch CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, ABCC7) ersetzt. Eine spezifische Hemmung der CFTR-Expression durch siRNA verursachte eine Abnahme des Hyaluronan-Exportes aus diesen Zellen. Dies wirft ein völlig neues Licht auf die Pathologie der zystischen Fibrose, der häufigsten Erbkrankheit beim Menschen. Eine Hemmung durch GlyH 101, der als spezifischer Inhibitor für den Chloridexport aus CFTR entwickelt wurde, reduzierte auch den Hyaluronan-Export. Ein Defekt im Hyaluronan-Export des CFTR-Kanals bei Patienten mit Zystischer Fibrose kann viele unverstandene Symptome der Zystischen Fibrose, insbesondere das Auftreten des zähen Mukus, erklären.