PUB - Publikationen an der Universität Bielefeld

Breast cancer is the most common cancer in women worldwide. Predictive and prognostic factors are not yet sufficient to allow for individualised therapies and optimal treatment for this very heterogenous disease. For several years, gene expression analysis has been studied as a useful method for routine diagnosis. It is considered to be a promising complement to established routine parameters in breast cancer characterisation for the prognosis of disease outcome and therapy response. In this study primary mamma carcinomas from patients treated with neoadjuvant therapy were analysed. Correlations between gene expression profiles and clinical parameters (tumour- and patient-associated) were detected using a breast-cancer-related microarray, which was specifically designed within the project. The primary focus of the work was to analyse if, (i) different breast tumours could be distinguished based on their expression profiles, (ii) there are any correlations between tumour categories and clinical characteristics, and (iii) single genes could be identified that show significant expression characteristics in the analysed tumours. On a functional level the expression of steroid hormone and growth factor pathways was identified as a significant difference between the analysed tumours. Both pathways are closely related and affect tumour progression and therapy response in breast cancer. Furthermore, the determined gene expression profiles were used for tumour clustering, resulting in five tumour clusters associated with distinct clinical characteristics. The cluster analysis further indicated that tumour samples from one patient are more closely related to each other than tumour samples from different patients, independent of the method or time (before or after treatment) of the tissue sampling. The dominant role of estrogen and steroid biosynthesis in breast cancer is one conclusion of the present study. The complex mechanisms influencing the disease require further studies concerning additional molecular levels (genome, proteome, metabolome) and outcomes (genes/gene products, therapies, survival/disease-free survival) for the long-term goal of individualised breast cancer treatment.

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Brustkrebs ist weltweit die häufigste Krebsneuerkrankung bei Frauen. Aufgrund bisher unzureichender prädiktiver und prognostischer Faktoren für diese sehr heterogene Erkrankung ist eine individualisierte Therapie und damit eine optimale Versorgung von Brustkrebspatientinnen nicht immer gewährleistet. Seit einigen Jahren werden hier Genexpressionsanalysen als viel versprechender Ansatz für die Routineanwendung untersucht. Ergänzend zu den etablierten Diagnosefaktoren bieten sie das Potential für eine verbesserte Charakterisierung von Brusttumoren zur Vorhersage von Krankheitsverläufen und Therapieansprechen. Im Rahmen der vorliegenden Studie wurden die Zusammenhänge von Genexpressionsprofilen und klinischen Parametern (tumorbezogene sowie patientinnenbezogene Daten) primärer Mammakarzinome eines ausgewählten Patientinnenkollektivs unter begleitender Chemotherapie untersucht. Grundlage bietet ein im Rahmen dieser Arbeit konzipierter Themenmikroarray mit einer Auswahl brustkrebsrelevanter Gene. Schwerpunkt der Analysen ist, (i) zu untersuchen, ob eine Unterscheidung der Brusttumore anhand ihrer Genexpressionsprofile möglich ist; (ii) zu prüfen, ob diese Kategorien Rückschlüsse auf die klinischen Eigenschaften der Tumore ermöglichen; und (iii) zu identifizieren, welche Gene in den unterschiedlichen Tumoren bzgl. ihres Expressionsverhaltens besonders auffällig sind. Auf funktionaler Ebene konnte die Expression von Genen der Steroidhormon- und Wachstumsfaktor-Signalwege als besonderes Unterscheidungsmerkmal identifiziert werden. Beide stehen in enger Verbindung miteinander und nehmen sowohl Einfluss auf die Entwicklung als auch auf das Therapieansprechen von Brusttumoren. Darüber hinaus dienten die gewonnenen Genprofile als Basis für die Kategorisierung der analysierten Tumore. Es konnten fünf Tumor-Cluster ermittelt werden, die sich wiederum in ihren klinischen Eigenschaften eindeutig voneinander unterscheiden. Dabei konnte auch beobachtet werden, dass sich Tumorproben einer Patientin, unabhängig von der Art der Probennahme oder der Behandlung, in ihrem Profil grundsätzlich ähnlicher sind als Tumorproben verschiedener Patientinnen. Eine Schlussfolgerung der vorliegenden Studie ist, dass Östrogen und der Steroid-Stoffwechsel in Bezug auf die Brustkrebserkrankung eine besondere Stellung einnehmen. Die komplexen Mechanismen, die Einfluss auf die Brustkrebserkrankung nehmen können, fordern jedoch weitere Forschungstätigkeit hinsichtlich zusätzlicher Ebenen (Genom, Proteom, Metabolom) und Endpunkte (verschiedene Gene/Genprodukte, unterschiedliche Therapieschemata, Langzeitüberleben etc.), um langfristig das Ziel einer individualisierten Patientinnenversorgung erreichen zu können.