PUB - Publikationen an der Universität Bielefeld

Die autosomal rezessive Mutation wobbler (Gensymbol wr, Phänotyp WR) der Maus führt zur Degeneration von Motoneuronen in Hirnstamm und Rückenmark und löst so eine Muskelatrophie aus. WR-Männchen zeigen außerdem einen Spermiogenesedefekt. Die wr-Mutation wurde auf dem proximalen Chromosom 11 in einem Bereich konservierter Syntänie zum humanen Chromosom 2p13-15 lokalisiert. In der Positionsklonierung des wr-Gens wurden physikalische Karten der Regionen bei Maus und Mensch erstellt. Dort konnten die Gene für die cytoplasmatische Malatdehydrogenase Mor2 und das Homöobox-Protein Otx1 kartiert werden. Durch die Übertragung von Genen bzw. Genbruchstücken vom humanen Chromosom 2p13-15 auf die Maus-Karte wurden weitere Kandidatengene identifiziert: die Gene für ein Tumorantigen Hcc8, die Uridin-Diphosphoglukose-Pyrophosphorylase Ugp2, und das Drosophila Pellino-Homolog Peli1 und außerdem die anonymen cDNAs Kiaa0903 und hEST13. Hcc8, Ugp2 und Peli1 wurden als Kandidaten für die wr-Mutation ausgeschlossen. In dieser Arbeit wurde die physikalische Karte der Region verbessert. Es konnten neue Kandidatengene kartiert und gleichzeitig für die wr-Mutation ausgeschlossen werden: die anonymen cDNAs Hspc159 und Murr1, und die Gene für das Endozepine-like peptide Elp, das peroxisomale Protein Pex13 und das Exportin1 Xpo1. Durch die Detektion von Rekombinationen in einem Intron von Murr1 wurde der wr-kritische Bereich um 2,15 cM verkleinert. Für das Otx1-Gen konnte die genomische Sequenz und für die cDNAs Homoloc-13 und Kiaa0903 die cDNA-Sequenz erstellt werden. Die vergleichende Sequenzierung der kodierenden Regionen von Mor2, Otx1, Homoloc-13 und Kiaa0903 ergab keinen Unterschied zwischen WT und WR; auch in der Expression dieser Gene bzw. cDNAs konnte keine Veränderung gefunden werden, so dass sie als Kandidaten für wobbler ausscheiden. Nach der in dieser Arbeit durchgeführten Mutationsanalyse sind keine weiteren Kandidatengene für die wr-Mutation mehr vorhanden, so dass nun Mutationen in nicht-kodierenden Bereichen, die regulatorische Funktion haben könnten, gesucht werden müssen.