Andersson, E. I., Puetzer, S., Yadav, B., Dufva, O., Khan, S., He, L., Sellner, L., Schrader, A., Crispatzu, G., Oles, M., Zhang, H., Adnan-Awad, S., Lagstrom, S., Bellanger, D., Mpindi, J. P., Eldfors, S., Pemovska, T., Pietarinen, P., Lauhio, A., Tomska, K., Cuesta-Mateos, C., Faber, E., Koschmieder, S., Bruemmendorf, T. H., Kytola, S., Savolainen, E-R, Siitonen, T., Ellonen, P., Kallioniemi, O., Wennerberg, K., Ding, W., Stern, M-H, Huber, W., Anders, S., Tang, J., Aittokallio, T., Zenz, T., Herling, M. and Mustjoki, S. (2018). Discovery of novel drug sensitivities in T-PLL by high-throughput ex vivo drug testing and mutation profiling. Leukemia, 32 (3). S. 774 - 788. LONDON: NATURE PUBLISHING GROUP. ISSN 1476-5551
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T-cell prolymphocytic leukemia (T-PLL) is a rare and aggressive neoplasm of mature T-cells with an urgent need for rationally designed therapies to address its notoriously chemo-refractory behavior. The median survival of T-PLL patients is <2 years and clinical trials are difficult to execute. Here we systematically explored the diversity of drug responses in T-PLL patient samples using an ex vivo drug sensitivity and resistance testing platform and correlated the findings with somatic mutations and gene expression profiles. Intriguingly, all T-PLL samples were sensitive to the cyclin-dependent kinase inhibitor SNS-032, which overcame stromal-cell-mediated protection and elicited robust p53-activation and apoptosis. Across all patients, the most effective classes of compounds were histone deacetylase, phosphoinositide-3 kinase/ AKT/mammalian target of rapamycin, heat-shock protein 90 and BH3-family protein inhibitors as well as p53 activators, indicating previously unexplored, novel targeted approaches for treating T-PLL. Although Janus-activated kinase-signal transducer and activator of transcription factor (JAK-STAT) pathway mutations were common in T-PLL (71% of patients), JAK-STAT inhibitor responses were not directly linked to those or other T-PLL-specific lesions. Overall, we found that genetic markers do not readily translate into novel effective therapeutic vulnerabilities. In conclusion, novel classes of compounds with high efficacy in T-PLL were discovered with the comprehensive ex vivo drug screening platform warranting further studies of synergisms and clinical testing.
| Item Type: | Journal Article | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Creators: |
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| URN: | urn:nbn:de:hbz:38-194621 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| DOI: | 10.1038/leu.2017.252 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Journal or Publication Title: | Leukemia | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Volume: | 32 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Number: | 3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Page Range: | S. 774 - 788 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Date: | 2018 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Publisher: | NATURE PUBLISHING GROUP | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Place of Publication: | LONDON | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ISSN: | 1476-5551 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Language: | English | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Faculty: | Unspecified | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Divisions: | Unspecified | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Subjects: | no entry | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Uncontrolled Keywords: |
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| Refereed: | Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| URI: | http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/19462 |
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