Weiterführende Analyse von Adipositas-Kandidatengenen in der chromosomalen Region 16p11.2, die in genomweiten Assoziationstudien identifiziert wurde
Die Heritabilität der BMI-Varianz ist hoch. Durch große Genom-weite Assoziationsstudien wurden in der chromosomalen Region 16p11.2 zwei SNPs (rs7498665, rs7359397) identifiziert, die mit Adipositas assoziiert sind. In dieser Region befinden sich die Gene SH2B1, APOB48R und SULT1A2. SH2B1 ist ein solides Adipositas-Kandidatengen, da es ein wichtiger Vermittler der Leptin- und Insulinrezeptor-Aktivität ist und dabei mehrere nachgeschaltete Signalwege beeinflusst. Die Sh2b1 knockout Maus ist hyperphag und adipös, außerdem weist sie Hyperlipidemie, Leptinresistenz, Hyperglycämie, Insulinresistenz und Glukoseintoleranz auf. Der Makrophagenrezeptor APOB48R bindet Chymolmikrone, die Tryglycerid-reiche Lipoproteine enthalten, nach Aktivierung durch apoB48. Zusätzlich soll er Nahrungsfette und fettlösliche Vitamine für reticuloendotheliale Zellen bereitstellen. SULT1A2 könnte das Körpergewicht über die Regulation von Geschlechtshormonen wie Östrogenen und Androgenen beeinflussen. Viele Hormone werden von SULT1A2 sulfoniert.
In dieser Arbeit wurden die kodierenden Regionen der Gene SH2B1, APOB48R und SULT1A2 bei 95 extrem adipösen Kindern und Jugendlichen mit dHPLC und SSCP auf (seltene) Mutationen untersucht. Gefundene kodierende Varianten wurden in unabhängigen Studiengruppen von bis zu 11,406 adipösen und übergewichtigen Fällen und 4,568 normalgenwichtigen Kontrollen auf Assoziation zu Adipositas analysiert (RFLP, ARMS PCR, TaqMan SNP Genotypisierung, MALDI TOF). Der Einfluss zweier kodierender Varianten in SH2B1 (rs7498665 [Thr484Ala], βThr656Ile/γPro674Ser) auf STAT3-vermitteltes Leptinsignalling wurde in vitro untersucht. Zusätzlich wurde der Einfluss von häufigen kodierenden Varianten (rs7498665 und rs180743 [APOB48R Pro419Ala]) auf die Ergebnis einer einjährigen Lebensstil-Interventionsstudie (“Obeldicks”) bezüglich Gewichtsreduktion und anthropometrische Parameter analysiert.
Alle untersuchten Gene enthielten bekannte Varianten und neue Mutationen. Nur für häufige kodierende Varianten ließ sich Assoziation zu Adipositas nachweisen: SH2B1 (rs7498665 [Thr484Ala]; p=0.019, OR= 1.19) und APOB48R (rs180743 [Pro419Ala]; p=0.002, OR=1.17 und rs3833080 [Ala345_Gly346insdelAlaGlyThrAlaSerGlyGlyGluGluAlaGly]; p=0.003, OR= 1.25). Die SH2B1-Variante rs7498665 und die seltene Mutation βThr656Ile/γPro674Ser zeigten in vitro beide keinen Einfluss auf Leptinsignalling. Die Adipositas-Risikoallele der kodierenden SNPs in SH2B1 und APOB48R zeigten keinen Effekt auf Gewichtsverlust und verwandte Parameter wie Blutdruck, Blutfette und HOMA IR nach der einjährigen Lebensstil-Interventionsstudie, obwohl die übergewichtigen und adipösen Kinder insgesamt den BMI SDS reduzierten und andere Parameter verbesserten. Andere Gene in der Region (SULT1A1 und SULT1A2, TUFM) enthielten keine Varianten, die mit Adipositas assoziiert waren. Weitere funktionelle Studien zu den hier beschriebenen Varianten mit Adipositas-Assoziation wären von großem Interesse.
Heritability of the variance of body weight is high. Large-scale meta-analyses of genome-wide association studies identified association to obesity of two SNPs (rs7498665, rs7359397) in the chromosomal region 16p11.2. The locus harbors the SH2B1 gene, the APOB48R gene and the SULT1A2 gene. SH2B1 is a solid candidate gene for obesity as it is an important mediator of leptin and insulin receptor activity and influences several downstream pathways that regulate energy homeostasis. Sh2b1 knockout mice show a phenotype of obesity, hyperlipidemia, leptin resistance, hyperphagia, hyperglycemia, insulin resistance and glucose intolerance. The macrophage receptor APOB48R binds to dietary triglyceride-rich lipoproteins after activation by APOB48 and is predicted to provide dietary lipids and lipid-soluble vitamins to reticuloendothelial cells. The effect of SULT1A2 on body weight regulation could be mediated by the regulation of sex hormones like estrogens and androgens which are metabolized as SULT1A2 substrates.
Here we screened the coding region of SH2B1, APOB48R and SULT1A2 via dHPLC and SSCP for (infrequent) mutations in 95 children and adolescents with early onset extreme obesity. Detected coding variants were tested for association (RFLP, ARMS PCR, TaqMan SNP genotyping, MALDI TOF) in independent large study groups of up to 11,406 obese and overweight cases versus 4,568 normal weight controls. For SH2B1, two coding variants (rs7498665 [Thr484Ala], βThr656Ile/γPro674Ser) were analyzed in vitro for their impact on STAT3 mediated leptin signalling. Additionally, the impact of common coding variants (rs7498665 and rs180743 [APOB48R Pro419Ala]) in both genes on the outcome of weight loss and several related parameters after a 1-year life style intervention study (“Obeldicks”) was investigated.
All genes contained known variants and new mutations. Association with obesity was detected only for frequent coding variants in SH2B1 (rs7498665 [Thr484Ala]; p=0.019, OR= 1.19) and APOB48R (rs180743 [Pro419Ala]; p=0.002, OR=1.17 and rs3833080 [Ala345_Gly346insdelAlaGlyThrAlaSerGlyGlyGluGluAlaGly]; p=0.003, OR= 1.25). The SH2B1 variant rs7498665 and the rare mutation βThr656Ile/γPro674Ser showed no functional impairment in in vitro functional analyzes of leptin signalling. Regarding weight loss and related parameters like blood pressure, blood lipids and HOMA IR, the obesity risk alleles of non-synonymous SNPs at SH2B1 and APOB48R had no effect in overweight and obese children after a 1-year lifestyle intervention, despite an overall BMI SDS reduction and improvement of other related parameters of the individuals. Other genes in the region (SULT1A1 and SULT1A2, TUFM) harbored no obesity associated variants. Additional functional studies on the obesity associated variants detected here are warranted.
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