Einfluss genomischer Varianten von CYP2D6 auf die postoperative Analgesie mit Tramadol

Abstract

Das Cytochrom CYP2D6 besitzt einen polymorphen Genort, dessen verschiedene Allele zu einer veränderten Enzymaktivität des Cytochroms führen können. "Poor Metabolizer" (PM, ca. 10 % der Kaukasier) mit zwei nicht funktionellen Allelen weisen keine Enzymaktivität auf und können im Gegensatz zu "Extensive Metabolizern" (EM) Tramadol nicht in seinen am μ-Opioidrezeptor aktiven M1-Metaboliten (+)O-Demethyltramadol umwandeln. Hingegen bleibt der analgetische Effekt vermittelt über eine Serotonin-und No-radrenalin Reuptake-Hemmung von diesen Polymorphismen unberührt.<br /> In dieser Studie wurde der Einfluss von sechs mit dem PM-Genotyp assoziierten Mutationen auf die postoperative Analgesie mit Tramadol untersucht.<br /> 300 Patienten konnten nach größeren viszeralchirurgischen und urologischen Eingriffen in die Studie aufgenommen werden. Den Patienten wurde kurz von Beendigung der Operation, die in standardisierter Allgemeinanästhesie durchgeführt wurde, 1g Metamizol, 100 mg Tramadol und 10 mg Metoclopramid i.v. infundiert. Im Aufwachraum konnte zusätzlich bei Bedarf Tramadol (maximal 3 mg/kg KG) titriert werden, bis ein Schmerzscore von <40 (Numerische Rating-Skala 0-100) erreicht wurde. Die weitere Analgesie erfolgte mit Tramadol (20 mg/ml), Metamizol (200 mg/ml) und Metoclopramid (0,4 mg/ml) als PCA (Bolus 1 ml, Sperrzeit 8 Minuten) über 48 Stunden. Bei unzureichender Analgesie wurde Ausweichmedikation Piritramid i.v. titriert. Demographische und OP-relevante Daten, Analgetikaverbrauch, Bedarf an Ausweichmedikation und die Schmerzscores in Ruhe und unter Belastung wurden über 48 Stunden dokumentiert und zwischen PM und EM verglichen. Entscheidend war das Ansprechen der Patienten auf die Medikation (Response). Patienten wurden als Responder eingestuft, wenn sie während der 48-stündigen Untersuchungsphase keine Ausweichmedikation benötigten und im abschließenden Patientenfragebogen ihre Zufriedenheit mit der Schmerztherapie äußerten. Ein Patient wurde als Non-Responder eingestuft, wenn er Ausweichmedikation benötigte oder im abschließenden Fragebogen eine negative Beurteilung abgab.<br /> Die Genotypisierung erfolgte aus EDTA-Blut des Patienten. Mit PCR wurden die Mutationen *3 (A 2637 del), *4 (G 1934 A), *6 (T 1795 del), *7 (A 3023 C), *8 (G 1846 T) sowie die *5-Deletion untersucht. Die Allelhäufigkeit im Gesamtkollektivs entsprach Befunden aus früheren Untersuchun-gen, mit dem CYP2D6*4 Polymorphismus als am häufigsten gefundene genomische PM-assoziierter Variabilität. Insgesamt 35 Patienten wiesen zwei nicht funktionelle Allele auf und wurden als PM eingestuft. Alle Patienten mit mindestens einem Wildtypallel (98 heterozygote, 9 mit Duplikationen, 158 ohne Nachweis einer Mutation) wurden als EM kategorisiert. <br /> Von 271 Patienten standen vollständige Daten für die 48-stündige klinische Untersu-chungsphase zur Verfügung. Demographische und OP-abhängige Variablen waren ver-gleichbar zwischen EM (n=241) und PM (n=30). Der Anteil der Non-Responder war in der PM-Gruppe (46,7%) signifikant höher als in der EM-Gruppe (21,6%, p=0,005). Im Aufwachraum musste bei den PM mehr Tramadol titriert werden als bei EM: 144,7±22,6 vs. 108,2±56,9 mg (p<0,001). Weiterhin benötigten PM häufiger Ausweichmedikation im Aufwachraum als Patienten mit wenigstens einem Wildtyp-Allel (43,3% versus 21,6%, p=0,02). Der kumulative, über PCA applizierte Tramadolverbrauch betrug bis zur 24. Stunde bei den PM 656±265 mg, bei den EM 532±240 mg. Während der 48-stündigen PCA-Periode erhielten zusätzlich 26,7% der PM und 11,6% der EM Ausweichmedikation.<br /> Trotz der gleichzeitigen Applikation von Metamizol gab es mehr Non-Responder bei Patienten mit einer PM-assoziierten Mutation. Genetische Varianten im Bereich von CYP 2D6 tragen somit zur individuellen Variabilität des Ansprechens auf Schmerzmedikation mit Tramadol bei.