Genotyp-Phänotyp-Korrelation bei Familiärer Adenomatöser Polyposis

Abstract

Die Familiäre Adenomatöse Polyposis (FAP) ist eine autosomal-dominant erbliche Erkrankung, die für ungefähr 1% der Dickdarmkrebsfälle verantwortlich ist. Patienten mit klassischer FAP entwickeln bereits in jungen Jahren hunderte bis tausende adenomatöser Polypen, deren Entartungsrisiko unbehandelt nach unterschiedlich langer Latenzzeit bei nahezu 100% liegt. Zusätzlich können verschiedene extrakolonische Manifestationen auftreten. Die FAP wird durch eine Keimbahnmutation im APC-Gen verursacht, das für ein Tumorsuppressor-Protein codiert. <br /> Seit die Möglichkeit der Mutationsanalyse existiert, wurde in mehreren Studien die Korrelation zwischen dem Genotyp und dem Schweregrad der Polyposis sowie dem Auftreten extrakolonischer Manifestationen mit teilweise unterschiedlichen Ergebnissen untersucht.<br /> In dieser Arbeit konnte an einem großen Studienkollektiv ein Zusammenhang zwischen der Lage der Mutation im APC-Gen und der Schwere des Krankheitsverlaufs, dem Verteilungsmuster der kolorektalen Adenome sowie dem Auftreten von Desmoiden nachgewiesen werden. Im Einzelfall zeigte sich jedoch eine erhebliche inter- und intrafamiliäre Variabilität. Diese sollte bei der Empfehlung koloskopischer Vorsorgeuntersuchungen Berücksichtigung finden. <br /> Keine eindeutige Korrelation konnte hingegen zwischen der Lage der Keimbahnmutation und dem duodenalen Adenombefall nachgewiesen werden. Bezüglich des frühen Krankheitsverlaufs bzw. der ersten Polypenentwicklung lagen nur Einzelfalldarstellungen vor. Diese Kasuistiken legen aber die Vermutung nahe, dass bei Patienten mit einer Mutation in Codon 1309 das Polypenwachstum bereits vor dem fünften Lebensjahr beginnen kann.<br /> Trotz der ermittelten Zusammenhänge ist es zum jetzigen Zeitpunkt aufgrund der großen Variabilität im Einzellfall nicht möglich, anhand des Genotyps genaue Vorhersagen über den Manifestationszeitpunkt und den Verlauf der FAP zu treffen. Ebenso wenig lassen sich momentan in Abhängigkeit von der Lokalisation der Mutation unterschiedliche Vorsorge- oder Therapiekonzepte entwickeln. Dies ist zum einen darauf zurückzuführen, dass neben der Lokalisation auch die Art und die funktionelle Konsequenz der Mutation von entscheidender Bedeutung sind. Zum anderen scheinen noch andere modifizierende Gene, exogene oder endogene Einflüsse und/oder stochastische Effekte Einfluss auf den Krankheitsverlauf zu haben. Die Aufklärung dieser Einflussfaktoren sollte Gegenstand zukünftiger Studien sein. Detailliertere Ergebnisse zur Genotyp-Phänotyp-Beziehung werden in Zukunft lediglich prospektive Studien liefern können.